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Tablet­ten-Blister. (Symbol­bild)Bild: jarmoluk/Pixabay.com

Trotz erneu­tem (Teil-)Lockdown: Die täglich vom Robert Koch-Insti­tut (RKI) verkün­de­ten Infek­ti­ons­zah­len bewegen sich weiter­hin auf einem erschre­ckend hohen Niveau: Nicht nur die absolute Anzahl der Infizier­ten hat deutlich zugenom­men, auch die Ansteckungs‑, Erkran­kungs- und Todes­ra­ten sind signi­fi­kant angestiegen.

Doch selbst nach Monaten inten­sivs­ter Forschung – die bereits sehr früh, das heißt unmit­tel­bar während des erstma­li­gen Ausbruchs in Wuhan (China), begon­nen wurde – wissen wir heute noch immer zu wenig über das neuar­tige Virus, das vielen Menschen nur wenig etwas anzuha­ben scheint und bei anderen wiederum sehr verwir­rende Symptome hervor­ruft, sodass gegen­wär­tig noch immer keine spezi­fi­sche, wirksame Behand­lungs­op­tion vorliegt. Bekannt ist nur, dass das Virus am Ende unser Immun­sys­tem zu Reaktio­nen triggert, die uns schaden und in einem schein­bar unauf­halt­sa­men Prozess tödlich enden.

COVID-19 und Thrombosen

Im März konnten unter anderem die, an den in Italien an COVID-19 verstor­be­nen Patien­ten, durch­ge­führ­ten Autop­sien aufzei­gen, dass bei besag­tem Prozess der Bildung von Throm­bo­sen eine bedeu­tende Rolle zukommt. Und zwar nicht nur den bekann­ten Throm­bo­sen in den Beinve­nen, wie sie beispiels­weise nach großen opera­ti­ven Eingrif­fen oder nach länge­ren Flugrei­sen gehäuft auftre­ten und die das lebens­be­droh­li­che Risko einer Lungen­em­bo­lie bergen. Nein, auch die Lungen­ar­te­rien selbst schie­nen bei den Patien­ten mit tödli­chem Verlauf eine hohe Gerin­nungs­be­reit­schaft aufzuweisen.

Bis zum Mai 2020 setzte sich dann die Erkennt­nis durch, dass die Schwie­rig­keit, kriti­sche Patien­ten korrekt zu beatmen – sie also mit dem lebens­not­wen­di­gen Sauer­stoff zu versor­gen – eben genau darin begrün­det lag, dass die Arterien in der Lunge durch Blutge­rinn­sel „verstop­fen“. Und nicht nur dort sollten sich Gerinn­sel finden: Denn COVID-19 verur­sacht auch in allen anderen Gefäßen Throm­ben – mit nicht weniger drama­ti­schen Folgen.[1]

Throm­bo­sen vorbeu­gen – auch im ambulan­ten Bereich

Throm­bo­sen in den Schlag­adern führen beispiels­weise zum Herzin­farkt, wenn sie in den Koronar­ge­fä­ßen auftre­ten, oder zum Schlag­an­fall, wenn sie in den Schlag­adern des Kopfes auftre­ten. Die Vorbeu­gung gegen diese Form der Throm­bose erfolgt mit sogenann­ten Aggre­ga­ti­ons­hem­mern, zu deren wohl bekann­tes­ter Vertre­ter die Acetyl­sa­li­cyl­säure (ASS), wie zum Beispiel Aspirin®, zählt.

Zur Vermei­dung von venösen Throm­bo­em­bo­lien (VTE) werden in Kranken­häu­sern regel­mä­ßig Heparin-Injek­tio­nen verab­reicht. Einen Zusam­men­hang zwischen der Gabe von Heparin und COVID-19 zeigte sich bereits zum Zeitpunkt des Ausbruchs im chine­si­schen Wuhan. Dort wurde auf den Inten­siv­sta­tio­nen festge­stellt, dass sich die Sterb­lich­keits­rate bei schwerst­kran­ken Patien­ten unter der Gabe von Heparin (in Prophy­la­xe­do­sie­rung) verrin­gern ließ – von 60 Prozent (ohne Heparin) runter auf 42 Prozent (mit niedrig dosier­tem Heparin).

Bereits im April hat in Deutsch­land die Gesell­schaft für Throm­bose und Hämostase­for­schung (GTH) die Empfeh­lung ausge­spro­chen, bei Corona-Infizier­ten auch im ambulan­ten Bereich großzü­gig Heparin einzusetzen:

„Bei allen Patien­ten mit gesicher­ter SARS-CoV-2-Infek­tion sollte die Indika­tion zur medika­men­tö­sen VTE-Prophy­laxe mit NMH unabhän­gig von der Notwen­dig­keit einer Hospi­ta­li­sie­rung fortlau­fend geprüft und großzü­gig gestellt werden.“ (NMH = nieder­mo­le­ku­la­res Heparin).[2]

In diesem Zusam­men­hang nimmt die Empfeh­lung der wichtigs­ten deutschen Gesell­schaft für Gerin­nungs­er­kran­kun­gen beinahe schon den Charak­ter einer Leitli­nie ein. Demge­gen­über bezieht sich als einzige Leitli­nie der Arbeits­ge­mein­schaft der Wissen­schaft­li­chen Medizi­ni­schen Fachge­sell­schaf­ten (AWMF) die Leitli­nie „Neues Corona­vi­rus – Infor­ma­tio­nen für die hausärzt­li­che Praxis“, verfasst von der Deutschen Gesell­schaft für Allge­mein­me­di­zin und Famili­en­me­di­zin (DEGAM), auf ambulante Patien­ten (sprich, solche vor einem statio­nä­ren Aufent­halt). Darin wird als einzi­ges Medika­ment Heparin empfoh­len, und zwar bei Patien­ten mit Risiko­fak­to­ren, wie Adipo­si­tas, Alter und vielen Krankheiten.[3] Aller­dings sollte dieser Zusam­men­hang in Studien belegt werden, so fordert es auch die UIA (Union inter­na­tio­nal de Angio­lo­gie, Inter­na­tio­nale Verei­ni­gung der Angio­lo­gen), als höchs­tes Gremium der Inter­nis­ten, die sich mit Gefäßen und ihren Erkran­kun­gen befas­sen, im September:

„The use of low molecu­lar weight heparin in early stage of the disease could prevent vascu­lar compli­ca­ti­ons and reduce the progres­sion to severe stage of the disease.“[4]

Studien zur Wirksam­keit von ASS[5,6,7] und Heparin[8] zur Senkung der Todes­rate gibt es bereits, aller­dings nur bei Patien­ten im Kranken­haus, die bereits schwer krank sind. Wenn Heparin nach der statio­nä­ren Aufnahme mit bereits vorlie­gen­der Luftnot verab­reicht wurde, wird die Sterbe­rate circa um ein Drittel gesenkt. Heparin gehört deshalb inter­na­tio­nal zum Standard der Behand­lung von Patien­ten mit Corona in kriti­schen Phasen.

Könnte es so einfach sein?

Was wäre aber, wenn Heparin und/oder ASS (oder beide in Kombi­na­tion) vermei­den würde, dass Patien­ten überhaupt erst so schwer krank werden?
Fassen wir zusam­men: Einigen Menschen scheint das Corona-Virus überhaupt nichts anhaben zu können. Bei anderen, beson­ders mit steigen­dem Alter, scheint es aber Autoim­mun­pro­zesse in Gang zu setzen, die unter anderem das Gerin­nungs­sys­tem aktivie­ren. Wenn diese Vorgänge sich verschlim­mern, kommt es in der Lunge zur Verle­gung der Schlag­adern durch Gerinn­sel, was eine Beatmung erfor­der­lich macht. Menschen, die in dieser Phase Heparin oder ASS erhal­ten, überle­ben besser als Menschen, die die Medika­mente nicht erhalten.

Was wäre, wenn wir aber das Entste­hen dieser Gerinn­sel bereits dadurch vermei­den könnten, indem die Menschen, die mit Corona infiziert sind, schlicht ASS schlu­cken? Oder die, welche bereits Krank­heits­sym­ptome wie Husten, Fieber oder Geschmacks­ver­lust erlei­den, Heparin erhal­ten? Beide Medika­mente sind in Deutsch­land zur Vorbeu­gung von Throm­bo­sen zugelas­sen, es handelt sich also bei der Anwen­dung bei Corona-Patien­ten unter folgen­den Bedin­gun­gen nicht um einen sogenann­ten „off label use“ (sprich: eine Anwen­dung außer­halb der eigent­li­chen Zulassung):

ASS ist allge­mein zur Behand­lung von Infek­ti­ons­krank­hei­ten der oberen Atemwege viraler Art zugelas­sen, die übliche Dosie­rung beträgt 500 mg mehrfach täglich. Die Dosie­rung von 100 mg einmal täglich ist zudem zugelas­sen zum Vorbeu­gen von Throm­bo­sen in Schlag­adern – zwar nicht expli­zit in Zusam­men­hang mit Corona, aber das Medika­ment ist an sich für Infekte als symptom­lin­dernd allemal zugelassen.

Heparin ist zugelas­sen zur Vorbeu­gung von Throm­bo­sen in den Venen bei Patien­ten in Risiko­si­tua­tio­nen, jedoch meisten­teils nur im Zusam­men­hang mit einem Eingriff. Einzig das nieder­mo­le­ku­lare Heparin Dalte­pa­rin (Fragmin® P Forte) kann auch bei inter­nis­ti­schen ambulan­ten Patien­ten mit dem Risiko einer Throm­bose bei einge­schränk­ter Mobili­tät einge­setzt werden.

ASS ist günstig sowie frei käuflich und Heparin erhält man über ein Rezept vom Arzt. Das Neben­wir­kungs­pro­fil beider Medika­mente bei den sinnvol­len niedri­gen Dosie­run­gen ist sehr gering, beide werden tausend­fach täglich eingesetzt!

Keines­wegs darf hier auf die fachli­che ärztli­che, indivi­du­ell abgestimmte Beratung verzich­tet werden! Bei den aktuell vorlie­gen­den Zahlen wäre aber eine Studie, um die Wirksam­keit dieser Medika­mente bei Corona-Infizier­ten zu bewei­sen, kinderleicht!

So könnte eine Studie ablaufen

Da „ältere“ Perso­nen beson­ders anfäl­lig für die Entwick­lung von Sympto­men sind, müsste man circa 5.000 freiwil­lige Proban­den, die über 50 Jahre alt sind, finden und in vier Gruppen eintei­len – das macht man am besten „rando­mi­siert“, das heißt sie werden per Zufall den jewei­li­gen Gruppen zugewie­sen. Diese freiwil­li­gen Proban­den müssten Corona-positiv getes­tet sein und leichte Symptome haben, sowie bisher keine gerin­nungs­hem­men­den Medika­mente nehmen. Sie würden einen Aufnahme­bo­gen ausfül­len (online oder am Telefon), in dem sie zu ihren Vorer­kran­kun­gen und Medika­men­ten Auskunft geben sowie zu den Sympto­men, die sie durch die Infek­tion mit dem Corona-Virus im Moment haben. Sie müssten jeden Tag ihre Tempe­ra­tur messen und ihre Symptome über eine App ihres Smart­pho­nes oder online per Compu­ter eintra­gen. Wer darüber nicht verfügt, erhielte per Post einen Frage­bo­gen zum Ausfül­len und Zurücksenden.

Da die Verschlech­te­rung meist in den ersten 7 bis 10 Tagen nach Symptom­be­ginn auftritt, reichen sieben Tage der Gabe des Medika­ments, um festzu­stel­len, ob eine der Varian­ten bessere Ergeb­nisse zeigt als eine andere. Die Patien­ten müssten dann über vier Wochen alle sieben Tage online oder im Rahmen eines Anrufs angeben, wie es ihnen geht, bezie­hungs­weise sollten sie statio­när aufge­nom­men werden, würde der Kranken­haus­arzt ermäch­tigt, über den Verlauf an die Studi­en­zen­trale zu berich­ten. Sogenannte „Endpunkte“ der Studie wären dann:

  • Wie viele Menschen in welcher Gruppe mussten in einem Kranken­haus aufge­nom­men werden?
  • Wie viele mussten beatmet werden?
  • Wie viele verstarben?

Wenn ein Medika­ment, oder die Kombi­na­tion von beiden, Einfluss auf den Verlauf der Krank­heit hat, müssten die Ergeb­nisse in den Gruppen unter­schied­lich ausfallen.[9]

Arznei­mit­tel­recht als Hindernis

Klingt doch einfach, oder? Ja, das wäre es in der Tat. Aller­dings gibt es in Deutsch­land ein Gesetz, das seit dem Jahr 2004 in Kraft ist.[10]

Hiernach gilt: Will man ein Medika­ment „neu zulas­sen“ (so, wie jetzt die neuent­wi­ckel­ten Corona-Impstoffe), müssen diverse Phasen durch­lau­fen werden: Es müssen Sicher­heits­stu­fen einge­baut werden, die Medika­mente müssen über einen länge­ren Zeitraum unter­sucht werden, die Proban­den, die an der Studie teilneh­men, müssen über eine teure Versi­che­rung geschützt werden, falls sie Schaden nehmen, und so weiter.[11] Das ist im Grunde auch gut so.

Aller­dings gelten seither die gleichen Bestim­mun­gen auch für altbe­kannte Medika­mente, und zwar wenn man zwei davon zur Behand­lung einer ohnehin für sie zugelas­se­nen Krank­heit mitein­an­der oder mit einem Schein­me­di­ka­ment (sprich ein Medika­ment ohne Wirkstoff = Placebo) verglei­chen möchte – auch wenn ihre Wirksam­keit im Einzel­nen schon nachge­wie­sen ist! In concreto bedeu­tet dies, dass die Hürden für den Vergleich von ASS – ein frei verkäuf­li­ches „Uralt“-Medikament – mit einem Schein­me­di­ka­ment genauso hoch sind, wie die Studie für die Zulas­sung eines geeig­ne­ten Impfstoffes.

Allein die Kosten, um die Studie anzumel­den, lägen im sechs­stel­li­gen Bereich. Kein pharma­zeu­ti­sches Unter­neh­men würde für so eine Studie so viel Geld ausge­ben, denn die Patente von ASS und Heparin sind lange abgelau­fen, die Renta­bi­li­tät hält sich in Grenzen. Ja, – wie die Pharma-Indus­trie? Warum nicht direkt eine Univer­si­tät? Univer­si­tä­ten machen Studien an Patien­ten, die bei ihnen aufge­nom­men wurden – das wäre für diese Studie zu spät. Mehrere Bemühun­gen, Univer­si­tä­ten mit ins Boot zu holen, schei­ter­ten aber auch an dem Wissen um die Hürden für so eine Studie.

Alter­na­tiv könnte eine Studie auch anders ausse­hen, nämlich so, dass Menschen mit Corona freiwil­lig an einer sogenann­ten Beobach­tungs­stu­die teilnäh­men. Sie könnten dann selbst entschei­den, ob sie ASS, Heparin (hier zusam­men mit dem Hausarzt, der das Rezept ausstel­len müsste), beides oder nichts zu sich nehmen. Ein solches Vorha­ben würde aber erheb­lich mehr Teilneh­mer erfor­dern, um zum selben Ergeb­nis zu kommen.

Und, wenn der Staat selbst aktiv würde? Sinnvol­ler erschei­nen doch ohnehin Studien, die von der Bezah­lung der Indus­trie unabhän­gig sind. Von „Staats­in­ter­esse“ wäre das Ergeb­nis allemal. Sollte das Medika­ment die Kranken­haus­auf­nahme und/oder die Sterb­lich­keit auch nur halbie­ren (bei schwer­kran­ken Menschen in Wuhan konnte Heparin ein Drittel der Todes­fälle vermei­den vergli­chen mit Patien­ten, die kein Heparin erhiel­ten!), wäre es schon allein finan­zi­ell ein so deutli­cher Gewinn, dass die Inves­ti­tion sich lohnt, auch mit Blick auf die Wirtschaft im Land – auch wenn in den Augen der Autorin die reelle Chance auf Verrin­ge­rung von mensch­li­chem Leid, Krank­heit und Tod, sowie das Vermei­den der aktuel­len Verein­sa­mung (hierzu­lande und wirklich weltweit – also auch in den ärmeren Ländern) von viel höherem Wert wäre! Danach könnten wir dann weitere Schritte gehen und nach dem Wie und dem Warum der Wirksam­keit forschen. Und wir könnten schauen, ob die neuen, oralen Antiko­agu­lan­tien auch einge­setzt werden könnten – diese sind aber noch nicht zugelas­sen für die Vorbeu­gung von Throm­bo­sen bei Patien­ten mit fieber­haf­ten Infek­ten, das macht es zum jetzi­gen Zeitpunkt deutlich schwieriger.

Fazit

Das Studi­en­de­sign ist fertig, die Ethik-Kommis­sion ist invol­viert, mit diver­sen Gesund­heits­äm­tern und „Abstrich­pra­xen“ wurden alle Einzel­hei­ten abgespro­chen, es könnte also einfach losge­hen, wenn da die Aufla­gen nicht wären …

Halten Sie kurz inne und überle­gen Sie: ASS oder Heparin oder beides zusam­men könnten Corona den Schre­cken nehmen. Hier und überall auf der Welt zu wirklich absolut niedri­gen Kosten. Wollen wir es wirklich hinneh­men, das nicht herauszufinden?

Zur Autorin: Dr. med. Erika Mendoza ist General­se­kre­tä­rin und Mitglied im Vorstand der Deutschen Gesell­schaft für Phlebo­lo­gie (DGP), Vorsit­zende der Deutschen Gesell­schaft für CHIVA sowie Begrün­de­rin und Vorsit­zende des Wundnet­zes Hanno­ver West.

[1] Klok FA, Kruip MJHA, Arbous MS, Gommers DAMPJ, Kant KM, Kaptein FHJ, van Paassen J, Stals MAM, Huisman MV, Edeman MV (2020): Incidence of throm­bo­tic compli­ca­ti­ons in criti­cally ill ICU patients with COVID-19. In: Thromb Res 191, S. 145–147. DOI: 10.1016/j.thromres.2020.04.013.
[2] GTH (2020): Aktua­li­sierte Empfeh­lun­gen zur Throm­bo­se­pro­phy­laxe bei SARSCoV‑2 (COVID-19) vom 21.4.2020. Verfüg­bar unter: bit.ly/2KeiLk2
[3] DEGAM (2020): Neues Corona­vi­rus (SARS-CoV‑2) – Infor­ma­tio­nen für die hausärzt­li­che Praxis. S1-Leitli­nie, Stand vom 23.11.2020. AWMF-Regis­ter-Nr. 053–054, S. 28.
[4] Costanzo L, Failla G, Antignani PL, Fareed J, Gu Y, Pitha J, Aluigi L, Karplus T, Mansilha A (2020): The Vascu­lar Side of COVID-19 Disease. Position paper of the Inter­na­tio­nal Union of Angio­logy. In: Int Angiol 2020 Sep 7. DOI: 10.23736/S0392- 9590.20.04539–3.
[5] Belcaro G, Corsi M, Cesarone MR, Cornelli U, Cotel­lese R, Feragalli B, Hu S (2020): Thrombo-prophy­la­xis prevents throm­bo­tic events in home-managed COVID pati- ents. A regis­try study. In: Minerva Med 111(4), S. 366–368.
[6] Casini A, Alberio L, Angelillo-Scher­rer A, Fontana P, Gerber B, Graf L, Hegemann I, Korte W, Kremer HJ, Lecompte T, Marti­nez M, Nagler M, Studt J‑D,Tsakiris D, Wuillemin W, Asmis LM, Working Party on Hemosta­sis of the Swiss Society of Hemato­logy (2020): Sugges­ti­ons for throm­bo­pro­phy­la­xis and labora­tory monito­ring for in-hospi­tal patients with COVID-19. In: Swiss Med Wkly 150:w20247.
[7] Chow J, Khanna AK, Kethireddy S, Yamane D, Levine A, Jackson AM, McCurdy MT, Tabata­bai A, Kumar G, Park P, Benjenk I, Menaker J, Ahmed N, Glide­well E, Presutto E, Cain S, Haridasa NB, Field W, Fowler J, Trinh, D, Johnson KN, Kaur A, Lee AB, Sebas­tian K, Ulrich A, Peña S, Carpen­ter R, Sudha­kar S, Uppal P, Fedeles BT, Sachs A, Dahbour L, Teeter W, Tanaka K, Galva­gno SM, Herr DL, Scalea, TM, Mazzeffi MA (2020): Aspirin Use is Associa­ted with Decre­a­sed Mecha­ni­cal Venti­la­tion, ICU Admis­sion, and In-Hospi­tal Morta­lity in Hospi­ta­li­zed Patients with COVID-19. In: Anesthe­sia & Analge­sia October 21, 2020. DOI: 10.1213/ANE.0000000000005292.
[8] Nadkarni GN, Lala A, Bagiella E, Chang HL, Moreno PR, Pujadas E, Arvind V, Bose S, Charney AW, Chen MD, Cordon-Cardo C, Dunn AS, Farkouh ME, Glicks­berg BS, Kia A, Kohli-Seth R, Levin MA, Timsina P, Zhao S, Fayad ZA, Fuster V (2020): Anticoagu­la­tion, Bleeding, Morta­lity, and Patho­logy in Hospi­ta­li­zed Patients With COVID-19. In: J Am Coll Cardiol 76(16), S. 1815–1826. DOI: 10.1016/j.jacc.2020.08.041.
[9] Mendoza E (2020): Krank­heits­pro­gres­sion in frühen Stadien von COVID-19 und Gerin­nungs­hem­mer: Die Möglich­kei­ten und Schwie­rig­kei­ten einer sinnvol­len Unter­su­chung. In: Phlebo­lo­gie 49 (4), S. 199–203. DOI: 10.1055/a‑1208–0291.
[10] Gemeint ist das Gesetz über den Verkehr mit Arznei­mit­teln (Arznei­mit­tel­ge­setz – AMG). Dieses wurde im Zuge der 12. AMG-Novelle, die am 6.8.2004 in Kraft getre­ten ist, an die Vorga­ben zur Guten klini­schen Praxis bei der Durch­füh­rung von klini­schen Prüfun­gen mit Human­arz­nei­mit­teln gemäß der europäi­schen Richt­li­nie RL 2001/20/EG angepasst.
[11] Vgl. nur §§ 40 ff. AMG sowie die Bestim­mun­gen der Verord­nung über die Anwen­dung der Guten Klini­schen Praxis bei der Durch­füh­rung von klini­schen Prüfun­gen mit Arznei­mit­teln zur Anwen­dung am Menschen (GOP‑V).

§ 4 Absatz 23 AMG:
Klini­sche Prüfung bei Menschen ist jede am Menschen durch­ge­führte Unter­su­chung, die dazu bestimmt ist, klini­sche oder pharma­ko­lo­gi­sche Wirkun­gen von Arznei­mit­teln zu erfor­schen oder nachzu­wei­sen oder Neben­wir­kun­gen festzu­stel­len oder die Resorp­tion, die Vertei­lung, den Stoff­wech­sel oder die Ausschei­dung zu unter­su­chen, mit dem Ziel, sich von der Unbedenk­lich­keit oder Wirksam­keit der Arznei­mit­tel zu überzeu­gen. Satz 1 gilt nicht für eine Unter­su­chung, die eine nicht­in­ter­ven­tio­nelle Prüfung ist. Nicht­in­ter­ven­tio­nelle Prüfung ist eine Unter­su­chung, in deren Rahmen Erkennt­nisse aus der Behand­lung von Perso­nen mit Arznei­mit­teln anhand epide­mio­lo­gi­scher Metho­den analy­siert werden; dabei folgt die Behand­lung einschließ­lich der Diagnose und Überwa­chung nicht einem vorab festge­leg­ten Prüfplan, sondern ausschließ­lich der ärztli­chen Praxis; soweit es sich um ein zulas­sungs­pflich­ti­ges oder nach § 21a Absatz 1 geneh­mi­gungs­pflich­ti­ges Arznei­mit­tel handelt, erfolgt dies ferner gemäß den in der Zulas­sung oder der Geneh­mi­gung festge­leg­ten Angaben für seine Anwendung.

Dem Wortlaut von § 4 Absatz 23 AMG folgend würde eine Unter­su­chung eines bereits zugelas­se­nen Arznei­mit­tels gegen ein Placebo und die damit verbun­dene Rando­mi­sie­rung eine (inter­ven­tio­nelle) klini­sche Prüfung (Phase IV) darstel­len, für die die Vorschrif­ten §§ 40 bis 42b des Arznei­mit­tel­ge­set­zes zur Anwen­dung kommen müssten.