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Tablet­ten-Blis­ter. (Sym­bol­bild)jarmoluk/Pixabay.com [CC0 1.0]

Trotz erneu­tem (Teil-)Lockdown: Die täg­lich vom Robert Koch-Insti­tut (RKI) ver­kün­de­ten Infek­ti­ons­zah­len bewe­gen sich wei­ter­hin auf einem erschre­ckend hohen Niveau: Nicht nur die abso­lu­te Anzahl der Infi­zier­ten hat deut­lich zuge­nom­men, auch die Ansteckungs‑, Erkran­kungs- und Todes­ra­ten sind signi­fi­kant angestiegen.

Doch selbst nach Mona­ten inten­sivs­ter For­schung – die bereits sehr früh, das heißt unmit­tel­bar wäh­rend des erst­ma­li­gen Aus­bruchs in Wuhan (Chi­na), begon­nen wur­de – wis­sen wir heu­te noch immer zu wenig über das neu­ar­ti­ge Virus, das vie­len Men­schen nur wenig etwas anzu­ha­ben scheint und bei ande­ren wie­der­um sehr ver­wir­ren­de Sym­pto­me her­vor­ruft, sodass gegen­wär­tig noch immer kei­ne spe­zi­fi­sche, wirk­sa­me Behand­lungs­op­ti­on vor­liegt. Bekannt ist nur, dass das Virus am Ende unser Immun­sys­tem zu Reak­tio­nen trig­gert, die uns scha­den und in einem schein­bar unauf­halt­sa­men Pro­zess töd­lich enden.

COVID-19 und Thrombosen

Im März konn­ten unter ande­rem die, an den in Ita­li­en an COVID-19 ver­stor­be­nen Pati­en­ten, durch­ge­führ­ten Aut­op­sien auf­zei­gen, dass bei besag­tem Pro­zess der Bil­dung von Throm­bo­sen eine bedeu­ten­de Rol­le zukommt. Und zwar nicht nur den bekann­ten Throm­bo­sen in den Bein­ve­nen, wie sie bei­spiels­wei­se nach gro­ßen ope­ra­ti­ven Ein­grif­fen oder nach län­ge­ren Flug­rei­sen gehäuft auf­tre­ten und die das lebens­be­droh­li­che Risko einer Lun­gen­em­bo­lie ber­gen. Nein, auch die Lun­gen­ar­te­ri­en selbst schie­nen bei den Pati­en­ten mit töd­li­chem Ver­lauf eine hohe Gerin­nungs­be­reit­schaft aufzuweisen.

Bis zum Mai 2020 setz­te sich dann die Erkennt­nis durch, dass die Schwie­rig­keit, kri­ti­sche Pati­en­ten kor­rekt zu beatmen – sie also mit dem lebens­not­wen­di­gen Sauer­stoff zu ver­sor­gen – eben genau dar­in begrün­det lag, dass die Arte­ri­en in der Lun­ge durch Blut­ge­rinn­sel „ver­stop­fen“. Und nicht nur dort soll­ten sich Gerinn­sel fin­den: Denn COVID-19 ver­ur­sacht auch in allen ande­ren Gefä­ßen Throm­ben – mit nicht weni­ger dra­ma­ti­schen Folgen.[1]

Thrombosen vorbeugen – auch im ambulanten Bereich

Throm­bo­sen in den Schlag­adern füh­ren bei­spiels­wei­se zum Herz­in­farkt, wenn sie in den Koro­nar­ge­fä­ßen auf­tre­ten, oder zum Schlag­an­fall, wenn sie in den Schlag­adern des Kop­fes auf­tre­ten. Die Vor­beu­gung gegen die­se Form der Throm­bo­se erfolgt mit soge­nann­ten Aggre­ga­ti­ons­hem­mern, zu deren wohl bekann­tes­ter Ver­tre­ter die Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re (ASS), wie zum Bei­spiel Aspi­rin®, zählt.

Zur Ver­mei­dung von venö­sen Throm­bo­em­bo­lien (VTE) wer­den in Kran­ken­häu­sern regel­mä­ßig Hepa­rin-Injek­tio­nen ver­ab­reicht. Einen Zusam­men­hang zwi­schen der Gabe von Hepa­rin und COVID-19 zeig­te sich bereits zum Zeit­punkt des Aus­bruchs im chi­ne­si­schen Wuhan. Dort wur­de auf den Inten­siv­sta­tio­nen fest­ge­stellt, dass sich die Sterb­lich­keits­ra­te bei schwerst­kran­ken Pati­en­ten unter der Gabe von Hepa­rin (in Pro­phy­la­xe­do­sie­rung) ver­rin­gern ließ – von 60 % (ohne Hepa­rin) run­ter auf 42 % (mit nied­rig dosier­tem Heparin).

Bereits im April hat in Deutsch­land die Gesell­schaft für Throm­bo­se und Hämostase­for­schung (GTH) die Emp­feh­lung aus­ge­spro­chen, bei Coro­na-Infi­zier­ten auch im ambu­lan­ten Bereich groß­zü­gig Hepa­rin einzusetzen:

„Bei allen Pati­en­ten mit gesi­cher­ter SARS-CoV-2-Infek­ti­on soll­te die Indi­ka­ti­on zur medi­ka­men­tö­sen VTE-Pro­phy­la­xe mit NMH unab­hän­gig von der Not­wen­dig­keit einer Hos­pi­ta­li­sie­rung fort­lau­fend geprüft und groß­zü­gig gestellt wer­den.“ (NMH = nie­der­mo­le­ku­la­res Heparin).[2]

In die­sem Zusam­men­hang nimmt die Emp­feh­lung der wich­tigs­ten deut­schen Gesell­schaft für Gerin­nungs­er­kran­kun­gen bei­na­he schon den Cha­rak­ter einer Leit­li­nie ein. Dem­ge­gen­über bezieht sich als ein­zi­ge Leit­li­nie der Arbeits­ge­mein­schaft der Wis­sen­schaft­li­chen Medi­zi­ni­schen Fach­ge­sell­schaf­ten (AWMF) die Leit­li­nie „Neu­es Coro­na­vi­rus – Infor­ma­tio­nen für die haus­ärzt­li­che Pra­xis“, ver­fasst von der Deut­schen Gesell­schaft für All­ge­mein­me­di­zin und Fami­li­en­me­di­zin (DEGAM), auf ambu­lan­te Pati­en­ten (sprich, sol­che vor einem sta­tio­nä­ren Auf­ent­halt). Dar­in wird als ein­zi­ges Medi­ka­ment Hepa­rin emp­foh­len, und zwar bei Pati­en­ten mit Risi­ko­fak­to­ren, wie Adi­po­si­tas, Alter und vie­len Krankheiten.[3] Aller­dings soll­te die­ser Zusam­men­hang in Stu­di­en belegt wer­den, so for­dert es auch die UIA (Uni­on inter­na­tio­nal de Angio­lo­gie, Inter­na­tio­na­le Ver­ei­ni­gung der Angio­lo­gen), als höchs­tes Gre­mi­um der Inter­nis­ten, die sich mit Gefä­ßen und ihren Erkran­kun­gen befas­sen, im September:

„The use of low mole­cu­lar weight hepa­rin in ear­ly sta­ge of the dise­a­se could pre­vent vascu­lar com­pli­ca­ti­ons and redu­ce the pro­gres­si­on to seve­re sta­ge of the disease.“[4]

Stu­di­en zur Wirk­sam­keit von ASS[5,6,7] und Heparin[8] zur Sen­kung der Todes­ra­te gibt es bereits, aller­dings nur bei Pati­en­ten im Kran­ken­haus, die bereits schwer krank sind. Wenn Hepa­rin nach der sta­tio­nä­ren Auf­nah­me mit bereits vor­lie­gen­der Luft­not ver­ab­reicht wur­de, wird die Ster­be­ra­te cir­ca um ein Drit­tel gesenkt. Hepa­rin gehört des­halb inter­na­tio­nal zum Stan­dard der Behand­lung von Pati­en­ten mit Coro­na in kri­ti­schen Phasen.

Könnte es so einfach sein?

Was wäre aber, wenn Hepa­rin und/oder ASS (oder bei­de in Kom­bi­na­ti­on) ver­mei­den wür­de, dass Pati­en­ten über­haupt erst so schwer krank werden?
Fas­sen wir zusam­men: Eini­gen Men­schen scheint das Coro­na-Virus über­haupt nichts anha­ben zu kön­nen. Bei ande­ren, beson­ders mit stei­gen­dem Alter, scheint es aber Auto­im­mun­pro­zes­se in Gang zu set­zen, die unter ande­rem das Gerin­nungs­sys­tem akti­vie­ren. Wenn die­se Vor­gän­ge sich ver­schlim­mern, kommt es in der Lun­ge zur Ver­le­gung der Schlag­adern durch Gerinn­sel, was eine Beatmung erfor­der­lich macht. Men­schen, die in die­ser Pha­se Hepa­rin oder ASS erhal­ten, über­le­ben bes­ser als Men­schen, die die Medi­ka­men­te nicht erhalten.

Was wäre, wenn wir aber das Ent­ste­hen die­ser Gerinn­sel bereits dadurch ver­mei­den könn­ten, indem die Men­schen, die mit Coro­na infi­ziert sind, schlicht ASS schlu­cken? Oder die, wel­che bereits Krank­heits­sym­pto­me wie Hus­ten, Fie­ber oder Geschmacks­ver­lust erlei­den, Hepa­rin erhal­ten? Bei­de Medi­ka­men­te sind in Deutsch­land zur Vor­beu­gung von Throm­bo­sen zuge­las­sen, es han­delt sich also bei der Anwen­dung bei Coro­na-Pati­en­ten unter fol­gen­den Bedin­gun­gen nicht um einen soge­nann­ten „off label use“ (sprich: eine Anwen­dung außer­halb der eigent­li­chen Zulassung):

ASS ist all­ge­mein zur Behand­lung von Infek­ti­ons­krank­hei­ten der obe­ren Atem­we­ge vira­ler Art zuge­las­sen, die übli­che Dosie­rung beträgt 500 mg mehr­fach täg­lich. Die Dosie­rung von 100 mg ein­mal täg­lich ist zudem zuge­las­sen zum Vor­beu­gen von Throm­bo­sen in Schlag­adern – zwar nicht expli­zit in Zusam­men­hang mit Coro­na, aber das Medi­ka­ment ist an sich für Infek­te als sym­ptom­lin­dernd alle­mal zugelassen.

Hepa­rin ist zuge­las­sen zur Vor­beu­gung von Throm­bo­sen in den Venen bei Pati­en­ten in Risi­ko­si­tua­tio­nen, jedoch meis­ten­teils nur im Zusam­men­hang mit einem Ein­griff. Ein­zig das nie­der­mo­le­ku­la­re Hepa­rin Dal­te­pa­rin (Frag­min® P For­te) kann auch bei inter­nis­ti­schen ambu­lan­ten Pati­en­ten mit dem Risi­ko einer Throm­bo­se bei ein­ge­schränk­ter Mobi­li­tät ein­ge­setzt werden.

ASS ist güns­tig sowie frei käuf­lich und Hepa­rin erhält man über ein Rezept vom Arzt. Das Neben­wir­kungs­pro­fil bei­der Medi­ka­men­te bei den sinn­vol­len nied­ri­gen Dosie­run­gen ist sehr gering, bei­de wer­den tau­send­fach täg­lich eingesetzt!

Kei­nes­wegs darf hier auf die fach­li­che ärzt­li­che, indi­vi­du­ell abge­stimm­te Bera­tung ver­zich­tet wer­den! Bei den aktu­ell vor­lie­gen­den Zah­len wäre aber eine Stu­die, um die Wirk­sam­keit die­ser Medi­ka­men­te bei Coro­na-Infi­zier­ten zu bewei­sen, kinderleicht!

So könnte eine Studie ablaufen

Da „älte­re“ Per­so­nen beson­ders anfäl­lig für die Ent­wick­lung von Sym­pto­men sind, müss­te man cir­ca 5.000 frei­wil­li­ge Pro­ban­den, die über 50 Jah­re alt sind, fin­den und in vier Grup­pen ein­tei­len – das macht man am bes­ten „ran­do­mi­siert“, das heißt sie wer­den per Zufall den jewei­li­gen Grup­pen zuge­wie­sen. Die­se frei­wil­li­gen Pro­ban­den müss­ten Coro­na-posi­tiv getes­tet sein und leich­te Sym­pto­me haben, sowie bis­her kei­ne gerin­nungs­hem­men­den Medi­ka­men­te neh­men. Sie wür­den einen Auf­nahme­bo­gen aus­fül­len (online oder am Tele­fon), in dem sie zu ihren Vor­er­kran­kun­gen und Medi­ka­men­ten Aus­kunft geben sowie zu den Sym­pto­men, die sie durch die Infek­ti­on mit dem Coro­na-Virus im Moment haben. Sie müss­ten jeden Tag ihre Tem­pe­ra­tur mes­sen und ihre Sym­pto­me über eine App ihres Smart­pho­nes oder online per Com­pu­ter ein­tra­gen. Wer dar­über nicht ver­fügt, erhiel­te per Post einen Fra­ge­bo­gen zum Aus­fül­len und Zurücksenden.

Da die Ver­schlech­te­rung meist in den ers­ten sie­ben bis zehn Tagen nach Sym­ptom­be­ginn auf­tritt, rei­chen sie­ben Tage der Gabe des Medi­ka­ments, um fest­zu­stel­len, ob eine der Vari­an­ten bes­se­re Ergeb­nis­se zeigt als eine ande­re. Die Pati­en­ten müss­ten dann über vier Wochen alle sie­ben Tage online oder im Rah­men eines Anrufs ange­ben, wie es ihnen geht, bezie­hungs­wei­se soll­ten sie sta­tio­när auf­ge­nom­men wer­den, wür­de der Kran­ken­haus­arzt ermäch­tigt, über den Ver­lauf an die Stu­di­en­zen­tra­le zu berich­ten. Soge­nann­te „End­punk­te“ der Stu­die wären dann:

  • Wie vie­le Men­schen in wel­cher Grup­pe muss­ten in einem Kran­ken­haus auf­ge­nom­men werden?
  • Wie vie­le muss­ten beatmet werden?
  • Wie vie­le verstarben?

Wenn ein Medi­ka­ment, oder die Kom­bi­na­ti­on von bei­den, Ein­fluss auf den Ver­lauf der Krank­heit hat, müss­ten die Ergeb­nis­se in den Grup­pen unter­schied­lich ausfallen.[9]

Arzneimittelrecht als Hindernis

Klingt doch ein­fach, oder? Ja, das wäre es in der Tat. Aller­dings gibt es in Deutsch­land ein Gesetz, das seit dem Jahr 2004 in Kraft ist.[10]

Hier­nach gilt: Will man ein Medi­ka­ment „neu zulas­sen“ (so, wie jetzt die neu­ent­wi­ckel­ten Coro­na-Imp­stof­fe), müs­sen diver­se Pha­sen durch­lau­fen wer­den: Es müs­sen Sicher­heits­stu­fen ein­ge­baut wer­den, die Medi­ka­men­te müs­sen über einen län­ge­ren Zeit­raum unter­sucht wer­den, die Pro­ban­den, die an der Stu­die teil­neh­men, müs­sen über eine teu­re Ver­si­che­rung geschützt wer­den, falls sie Scha­den neh­men, und so weiter.[11] Das ist im Grun­de auch gut so.

Aller­dings gel­ten seit­her die glei­chen Bestim­mun­gen auch für alt­be­kann­te Medi­ka­men­te, und zwar wenn man zwei davon zur Behand­lung einer ohne­hin für sie zuge­las­se­nen Krank­heit mit­ein­an­der oder mit einem Schein­me­di­ka­ment (sprich ein Medi­ka­ment ohne Wirk­stoff = Pla­ce­bo) ver­glei­chen möch­te – auch wenn ihre Wirk­sam­keit im Ein­zel­nen schon nach­ge­wie­sen ist! In con­cre­to bedeu­tet dies, dass die Hür­den für den Ver­gleich von ASS – ein frei ver­käuf­li­ches „Uralt“-Medikament – mit einem Schein­me­di­ka­ment genau­so hoch sind, wie die Stu­die für die Zulas­sung eines geeig­ne­ten Impfstoffes.

Allein die Kos­ten, um die Stu­die anzu­mel­den, lägen im sechs­stel­li­gen Bereich. Kein phar­ma­zeu­ti­sches Unter­neh­men wür­de für so eine Stu­die so viel Geld aus­ge­ben, denn die Paten­te von ASS und Hepa­rin sind lan­ge abge­lau­fen, die Ren­ta­bi­li­tät hält sich in Gren­zen. Ja, – wie die Phar­ma-Indus­trie? War­um nicht direkt eine Uni­ver­si­tät? Uni­ver­si­tä­ten machen Stu­di­en an Pati­en­ten, die bei ihnen auf­ge­nom­men wur­den – das wäre für die­se Stu­die zu spät. Meh­re­re Bemü­hun­gen, Uni­ver­si­tä­ten mit ins Boot zu holen, schei­ter­ten aber auch an dem Wis­sen um die Hür­den für so eine Studie.

Alter­na­tiv könn­te eine Stu­die auch anders aus­se­hen, näm­lich so, dass Men­schen mit Coro­na frei­wil­lig an einer soge­nann­ten Beob­ach­tungs­stu­die teil­näh­men. Sie könn­ten dann selbst ent­schei­den, ob sie ASS, Hepa­rin (hier zusam­men mit dem Haus­arzt, der das Rezept aus­stel­len müss­te), bei­des oder nichts zu sich neh­men. Ein sol­ches Vor­ha­ben wür­de aber erheb­lich mehr Teil­neh­mer erfor­dern, um zum sel­ben Ergeb­nis zu kommen.

Und, wenn der Staat selbst aktiv wür­de? Sinn­vol­ler erschei­nen doch ohne­hin Stu­di­en, die von der Bezah­lung der Indus­trie unab­hän­gig sind. Von „Staats­in­ter­es­se“ wäre das Ergeb­nis alle­mal. Soll­te das Medi­ka­ment die Kran­ken­haus­auf­nah­me und/oder die Sterb­lich­keit auch nur hal­bie­ren (bei schwer­kran­ken Men­schen in Wuhan konn­te Hepa­rin ein Drit­tel der Todes­fäl­le ver­mei­den ver­gli­chen mit Pati­en­ten, die kein Hepa­rin erhiel­ten!), wäre es schon allein finan­zi­ell ein so deut­li­cher Gewinn, dass die Inves­ti­ti­on sich lohnt, auch mit Blick auf die Wirt­schaft im Land – auch wenn in den Augen der Autorin die reel­le Chan­ce auf Ver­rin­ge­rung von mensch­li­chem Leid, Krank­heit und Tod, sowie das Ver­mei­den der aktu­el­len Ver­ein­sa­mung (hier­zu­lan­de und wirk­lich welt­weit – also auch in den ärme­ren Län­dern) von viel höhe­rem Wert wäre! Danach könn­ten wir dann wei­te­re Schrit­te gehen und nach dem Wie und dem War­um der Wirk­sam­keit for­schen. Und wir könn­ten schau­en, ob die neu­en, ora­len Anti­ko­agu­lan­tien auch ein­ge­setzt wer­den könn­ten – die­se sind aber noch nicht zuge­las­sen für die Vor­beu­gung von Throm­bo­sen bei Pati­en­ten mit fie­ber­haf­ten Infek­ten, das macht es zum jet­zi­gen Zeit­punkt deut­lich schwieriger.

Fazit

Das Stu­di­en­de­sign ist fer­tig, die Ethik-Kom­mis­si­on ist invol­viert, mit diver­sen Gesund­heits­äm­tern und „Abstrich­pra­xen“ wur­den alle Ein­zel­hei­ten abge­spro­chen, es könn­te also ein­fach los­ge­hen, wenn da die Auf­la­gen nicht wären …
Hal­ten Sie kurz inne und über­le­gen Sie: ASS oder Hepa­rin oder bei­des zusam­men könn­ten Coro­na den Schre­cken neh­men. Hier und über­all auf der Welt zu wirk­lich abso­lut nied­ri­gen Kos­ten. Wol­len wir es wirk­lich hin­neh­men, das nicht herauszufinden?

Zur Autorin: Dr. med. Eri­ka Men­do­za ist Gene­ral­se­kre­tä­rin und Mit­glied im Vor­stand der Deut­schen Gesell­schaft für Phle­bo­lo­gie (DGP), Vor­sit­zen­de der Deut­schen Gesell­schaft für CHIVA sowie Begrün­de­rin und Vor­sit­zen­de des Wund­net­zes Han­no­ver West.

[1] Klok FA, Kruip MJHA, Arbous MS, Gom­mers DAMPJ, Kant KM, Kap­tein FHJ, van Paas­sen J, Stals MAM, Huis­man MV, Ede­man MV (2020): Inci­dence of throm­bo­tic com­pli­ca­ti­ons in cri­ti­cal­ly ill ICU pati­ents with COVID-19. In: Thromb Res 191, S. 145–147. DOI: 10.1016/j.thromres.2020.04.013.
[2] GTH (2020): Aktua­li­sier­te Emp­feh­lun­gen zur Throm­bo­se­pro­phy­la­xe bei SARSCoV‑2 (COVID-19) vom 21.4.2020. Ver­füg­bar unter: bit.ly/2KeiLk2
[3] DEGAM (2020): Neu­es Coro­na­vi­rus (SARS-CoV‑2) – Infor­ma­tio­nen für die haus­ärzt­li­che Pra­xis. S1-Leit­li­nie, Stand vom 23.11.2020. AWMF-Regis­ter-Nr. 053–054, S. 28.
[4] Cos­tan­zo L, Fail­la G, Anti­gna­ni PL, Fareed J, Gu Y, Pitha J, Alui­gi L, Karplus T, Man­silha A (2020): The Vascu­lar Side of COVID-19 Dise­a­se. Posi­ti­on paper of the Inter­na­tio­nal Uni­on of Angio­lo­gy. In: Int Angi­ol 2020 Sep 7. DOI: 10.23736/S0392- 9590.20.04539–3.
[5] Bel­ca­ro G, Cor­si M, Ces­a­ro­ne MR, Cor­nel­li U, Cotel­le­se R, Feragal­li B, Hu S (2020): Throm­bo-pro­phy­la­xis pre­vents throm­bo­tic events in home-mana­ged COVID pati- ents. A regis­try stu­dy. In: Miner­va Med 111(4), S. 366–368.
[6] Casi­ni A, Alberio L, Ange­lil­lo-Scher­rer A, Fon­ta­na P, Ger­ber B, Graf L, Hege­mann I, Kor­te W, Kre­mer HJ, Lecomp­te T, Mar­ti­nez M, Nag­ler M, Studt J‑D,Tsakiris D, Wuillemin W, Asmis LM, Working Par­ty on Hemo­sta­sis of the Swiss Socie­ty of Hema­to­lo­gy (2020): Sug­ges­ti­ons for throm­bo­pro­phy­la­xis and labo­ra­to­ry moni­to­ring for in-hos­pi­tal pati­ents with COVID-19. In: Swiss Med Wkly 150:w20247.
[7] Chow J, Khan­na AK, Kethired­dy S, Yama­ne D, Levi­ne A, Jack­son AM, McCur­dy MT, Taba­ta­bai A, Kumar G, Park P, Ben­jenk I, Men­aker J, Ahmed N, Gli­de­well E, Pre­sut­to E, Cain S, Hari­da­sa NB, Field W, Fow­ler J, Trinh, D, John­son KN, Kaur A, Lee AB, Sebas­ti­an K, Ulrich A, Peña S, Car­pen­ter R, Sudha­kar S, Uppal P, Fede­les BT, Sachs A, Dah­bour L, Tee­ter W, Tana­ka K, Gal­va­g­no SM, Herr DL, Sca­lea, TM, Mazz­ef­fi MA (2020): Aspi­rin Use is Asso­cia­ted with Decre­a­sed Mecha­ni­cal Ven­ti­la­ti­on, ICU Admis­si­on, and In-Hos­pi­tal Mor­ta­li­ty in Hos­pi­ta­li­zed Pati­ents with COVID-19. In: Anesthe­sia & Anal­ge­sia Octo­ber 21, 2020. DOI: 10.1213/ANE.0000000000005292.
[8] Nad­kar­ni GN, Lala A, Bagiel­la E, Chang HL, More­no PR, Puja­das E, Arvind V, Bose S, Charney AW, Chen MD, Cor­don-Car­do C, Dunn AS, Fark­o­uh ME, Glicks­berg BS, Kia A, Koh­li-Seth R, Levin MA, Timsi­na P, Zhao S, Fayad ZA, Fus­ter V (2020): Anti­coagu­la­ti­on, Blee­ding, Mor­ta­li­ty, and Patho­lo­gy in Hos­pi­ta­li­zed Pati­ents With COVID-19. In: J Am Coll Car­di­ol 76(16), S. 1815–1826. DOI: 10.1016/j.jacc.2020.08.041.
[9] Men­do­za E (2020): Krank­heits­pro­gres­si­on in frü­hen Sta­di­en von COVID-19 und Gerin­nungs­hem­mer: Die Mög­lich­kei­ten und Schwie­rig­kei­ten einer sinn­vol­len Unter­su­chung. In: Phle­bo­lo­gie 49 (4), S. 199–203. DOI: 10.1055/a‑1208–0291.
[10] Gemeint ist das Gesetz über den Ver­kehr mit Arz­nei­mit­teln (Arz­nei­mit­tel­ge­setz – AMG). Die­ses wur­de im Zuge der 12. AMG-Novel­le, die am 6.8.2004 in Kraft getre­ten ist, an die Vor­ga­ben zur Guten kli­ni­schen Pra­xis bei der Durch­füh­rung von kli­ni­schen Prü­fun­gen mit Human­arz­nei­mit­teln gemäß der euro­päi­schen Richt­li­nie RL 2001/20/EG angepasst.

§ 4 Absatz 23 AMG:
Kli­ni­sche Prü­fung bei Men­schen ist jede am Men­schen durch­ge­führ­te Unter­su­chung, die dazu bestimmt ist, kli­ni­sche oder phar­ma­ko­lo­gi­sche Wir­kun­gen von Arz­nei­mit­teln zu erfor­schen oder nach­zu­wei­sen oder Neben­wir­kun­gen fest­zu­stel­len oder die Resorp­ti­on, die Ver­tei­lung, den Stoff­wech­sel oder die Aus­schei­dung zu unter­su­chen, mit dem Ziel, sich von der Unbe­denk­lich­keit oder Wirk­sam­keit der Arz­nei­mit­tel zu über­zeu­gen. Satz 1 gilt nicht für eine Unter­su­chung, die eine nicht­in­ter­ven­tio­nel­le Prü­fung ist. Nicht­in­ter­ven­tio­nel­le Prü­fung ist eine Unter­su­chung, in deren Rah­men Erkennt­nis­se aus der Behand­lung von Per­so­nen mit Arz­nei­mit­teln anhand epi­de­mio­lo­gi­scher Metho­den ana­ly­siert wer­den; dabei folgt die Behand­lung ein­schließ­lich der Dia­gno­se und Über­wa­chung nicht einem vor­ab fest­ge­leg­ten Prüf­plan, son­dern aus­schließ­lich der ärzt­li­chen Pra­xis; soweit es sich um ein zulas­sungs­pflich­ti­ges oder nach § 21a Absatz 1 geneh­mi­gungs­pflich­ti­ges Arz­nei­mit­tel han­delt, erfolgt dies fer­ner gemäß den in der Zulas­sung oder der Geneh­mi­gung fest­ge­leg­ten Anga­ben für sei­ne Anwendung.

Dem Wort­laut von § 4 Absatz 23 AMG fol­gend wür­de eine Unter­su­chung eines bereits zuge­las­se­nen Arz­nei­mit­tels gegen ein Pla­ce­bo und die damit ver­bun­de­ne Ran­do­mi­sie­rung eine (inter­ven­tio­nel­le) kli­ni­sche Prü­fung (Pha­se IV) dar­stel­len, für die die Vor­schrif­ten §§ 40 bis 42b des Arz­nei­mit­tel­ge­set­zes zur Anwen­dung kom­men müssten.
[11] Vgl. nur §§ 40 ff. AMG sowie die Bestim­mun­gen der Ver­ord­nung über die Anwen­dung der Guten Kli­ni­schen Pra­xis bei der Durch­füh­rung von kli­ni­schen Prü­fun­gen mit Arz­nei­mit­teln zur Anwen­dung am Men­schen (GOP‑V).