Hepatitis-B-Viren haben bald nichts mehr zu lachen: Neue Forschungserkenntnisse könnten zur Entwicklung hemmender Substanzen des Virus beitragen.
-B-Viren haben bald nichts mehr zu lachen: Neue For­schungs­er­kennt­nis­se könn­ten zur Ent­wick­lung hem­men­der Sub­stan­zen des Virus bei­tra­gen.

For­scher aus dem Deut­schen Krebs­for­schungs­zen­trum (DKFZ) und dem Zen­trum für Infek­tio­lo­gie am Uni­ver­si­täts­kli­ni­kum Hei­del­berg haben neue Fort­schrit­te hin­sicht­lich des Ver­ständ­nis­ses der Hepa­ti­tits-B-Erkran­kung gemacht. Sie haben einen neu­en Rei­fungs­me­cha­nis­mus des Hepa­tits-B-Virus ent­deckt, mit dem es die Effi­zi­enz sei­ner Infek­ti­on erhöht. Die­ses For­schungs­er­geb­nis kann nun dazu bei­tra­gen, dass neue Sub­stan­zen ent­wi­ckelt wer­den, die den Rei­fungs­pro­zess des Virus hem­men.

Um Zel­len infi­zie­ren zu kön­nen, müs­sen Viren zunächst an spe­zi­el­le Rezep­tor-Eiwei­ße auf der Zell­ober­flä­che bin­den. Das -B-Virus bin­det mit einem Abschnitt sei­nes „L‑Proteins“ in der Virus­hül­le an Heparan­sul­falt-Pro­teo­gly­ka­ne (HSPG) auf Leber­zel­len. Dar­auf­hin wird es in die Zel­le auf­ge­nom­men und kann sich dort ver­meh­ren. Erstaun­lich ist, dass es hoch­spe­zi­fisch Lebe­zel­len infi­ziert, obwohl die HSPG-Mole­kü­le eigent­lich auf allen Zell­ty­pen im mensch­li­chen Kör­per vor­kom­men. „Für ein Virus, das ein Organ errei­chen muss, das weit weg von der Ein­tritts­pfor­te in den Kör­per liegt, scheint das HSPG der ungüns­tigs­te Rezep­tor zu sein, den man sich vor­stel­len kann“, so Ste­fan Seitz, Erst­au­tor der Stu­die. Die­sen Wider­spruch woll­ten die Wis­sen­schaft­ler auf­klä­ren.

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Kürzlich entdeckte Geheimnisse des Virus dienen der Aufklärung

Zur Auf­klä­rung bei­getra­gen haben zwei kürz­lich auf­ge­deckt Geheim­nis­se des Virus: Zum einen konn­te fest­ge­stellt wer­den, dass der Erre­ger in zwei ver­schie­de­nen Vari­an­ten vor­kommt, die unter­schied­lich aus­se­hen und zum ande­ren kann auch das L‑Protein in der Virus­hül­le zwei ver­schie­de­nen For­men anneh­men. In einem Fall ist der Abschnitt, der an den Rezep­tor auf der Leber­zel­le bin­det, ins Inne­re des Viruspar­ti­kels gerich­tet, im ande­ren Fall nach außen. Nur letz­te­re Vari­an­te ermög­licht es dem Virus, Leber­zel­len zu infi­zie­ren.

Seitz und sei­ne Kol­le­gen ver­mu­te­ten einen Zusam­men­hang zwi­schen die­sen bei­den Beob­ach­tun­gen und stell­ten die Hypo­the­se auf, dass die Hepa­ti­tis-B-Viren ihre Gestalt ver­än­dern, wäh­rend sie die Ori­en­tie­rung des L‑Proteins wech­seln. Um die­se Hypo­the­se zu über­prü­fen, eta­blier­ten sie einen bio­che­mi­schen Test, mit dem sie die rei­fe, an HSPG bin­den­de Vari­an­te B von der unrei­fen Vari­an­te N, die nicht an HSPG bin­den kann, unter­schei­den konn­ten. Die anschlie­ßen­de Ana­ly­se ergab, dass nahe­zu alle Viren die Zel­len im unrei­fen Zustand (N) ver­las­sen und sich dann spon­tan in die rei­fe, bin­den­de (B) Form ver­wan­deln, indem sie den Rezep­tor-bin­den­den Abschnitt des L‑Proteins von innen nach außen stül­pen.

Hepatitis-B-Viren als tickende Zeitbomben

Die­ser Wand­lungs­pro­zess scheint die Effek­ti­vi­tät der Hepa­ti­tis-Infek­ti­on zu erhö­hen. Er erklärt auch, war­um selbst gerin­ge Virus­men­gen Leber­zel­len hoch­spe­zi­fisch infi­zie­ren, obwohl HSPG-Rezep­to­ren im Kör­per weit ver­brei­tet sind. „Unse­re Stu­die zeigt auch, dass Hepa­ti­tis-B-Viren kei­ne star­ren unbe­weg­li­chen Objek­te sind, son­dern hoch­be­weg­li­che Minia­tur­ma­schi­nen mit einem prä­zi­se lau­fen­den Uhr­werk. Eigent­lich han­delt es sich um klei­ne ticken­de Zeit­bom­ben, die plötz­lich mole­ku­la­re Enter­ha­ken her­aus­schleu­dern, um ihre Ziel­zel­len zu infi­zie­ren“, so Ralf Bar­ten­schla­ger, der Letzt­au­tor der Stu­die.

Die Forschungsergebnisse als Angriffspunkt für neue Medikamente

Seitz und Bar­ten­schla­ger gehen davon aus, dass der neu ent­deck­te Mecha­nis­mus einen neu­en Angriffs­punkt für Medi­ka­men­te bie­tet. „Man könn­te Sub­stan­zen ent­wi­ckeln, die die Viren im unrei­fen, nicht-infek­tiö­sen Zustand blo­ckie­ren. Sol­che Hemm­stof­fe könn­ten die The­ra­pie der chro­ni­schen Hepa­ti­tis B unter­stüt­zen, die nach wie vor unheil­bar ist und eine häu­fi­ge Ursa­che für Leber­krebs dar­stellt“, sagt Ste­fan Seitz. Als nächs­tes Ziel steht an, den Ablauf des Rei­fungs­pro­zess im mole­ku­la­ren Detail zu erfor­schen. „Wenn wir es schaf­fen, die chro­ni­sche Hepa­ti­tis-B-Virus Infek­ti­on zu unter­bre­chen und das Virus zu eli­mi­nie­ren, könn­ten wir das Krebs­ri­si­ko von Infi­zier­ten dras­tisch redu­zie­ren“, so Bar­ten­schla­ger.