Dr. Elke Miess vom Uniklinikum Jena konnte in Kooperation mit einem Wissenschaftlerteam aus Sydney, Melbourne und Marburg weitere molekulare Details der Toleranzentwicklung gegen Opiate aufklären.
Dr. Elke Miess vom Uni­kli­ni­kum Jena konn­te in Koope­ra­ti­on mit einem Wis­sen­schaft­ler­team aus Syd­ney, Mel­bourne und Mar­burg wei­te­re mole­ku­la­re Details der Tole­ranz­ent­wick­lung gegen Opi­ate auf­klä­ren.von der Gönna/ Uni­kli­ni­kum Jena

Für die Behand­lung star­ker Schmer­zen, zum Bei­spiel nach Ope­ra­tio­nen oder bei Krebs­er­kran­kun­gen, sind Opi­ate wie Mor­phin oder syn­the­ti­sche Opio­ide nach wie vor die wich­tigs­ten . Ihr Nut­zen wird jedoch stark ein­ge­schränkt durch eine Ver­lang­sa­mung der Atmung und das gro­ße Sucht­po­ten­ti­al. Ver­grö­ßert wird die Gefahr die­ser Neben­wir­kun­gen noch durch einen Gewöh­nungs­ef­fekt. Die Tole­ranz­ent­wick­lung kann eine Ver­zehn­fa­chung der Dosis not­wen­dig machen, um die gewünsch­te Schmerz­lin­de­rung zu erzie­len. Dies sind die Schlüs­sel­fak­to­ren für Todes­fäl­le infol­ge einer Opio­id­über­do­sis, deren Zahl vor allem in den USA im letz­ten Jahr­zehnt dra­ma­tisch gestie­gen ist.

Ein inter­na­tio­na­les Wis­sen­schaft­ler­team aus Jena, Syd­ney, Mel­bourne und Mar­burg hat wei­te­re mole­ku­la­re Details der Tole­ranz­ent­wick­lung gegen Opi­ate auf­klä­ren kön­nen. In sei­ner Stu­die beschreibt es für Mor­phin und syn­the­ti­sche Opio­ide in Ablauf und Geschwin­dig­keit unter­schied­li­che Mecha­nis­men, die zur Desen­si­bi­li­sie­rung der Opio­id­re­zep­to­ren führen.

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Ein Schutzmechanismus der Zelle vor einer Dauerreizung

Die Arbeits­grup­pe von Ste­fan Schulz am Uni­ver­si­täts­kli­ni­kum Jena erforscht seit Jah­ren die mole­ku­la­ren Mecha­nis­men der Regu­la­ti­on von Opiod­re­zep­to­ren, der spe­zi­fi­schen Andock­stel­len für die­se Wirk­stof­fe auf der Ober­flä­che von Ner­ven­zel­len. „Es ist ein eigent­lich sinn­vol­ler Schutz­me­cha­nis­mus der Zel­le vor einer Dau­er­rei­zung, dass sie bei einem Über­an­ge­bot von Boten­stof­fen die Rezep­to­ren weni­ger emp­find­lich macht“, beschreibt der Pro­fes­sor für Phar­ma­ko­lo­gie und Toxi­ko­lo­gie den Pro­zess, der die Wir­kung der eigent­lich effek­ti­ven immer mehr abschwächt. Nach der Akti­vie­rung des Rezep­tors durch den Wirk­stoff sor­gen Enzy­me dafür, dass Phos­phat­grup­pen an Berei­che des Rezep­tor­mo­le­küls gebun­den wer­den, die im Zel­lin­ne­ren lie­gen. Dann wird das Gerüst­pro­te­in Arres­tin an den Rezep­tor gebun­den, wel­cher schließ­lich in die Zel­le auf­ge­nom­men wird. „In frü­he­ren Arbei­ten konn­ten wir zei­gen, dass die­ser Pro­zess bei syn­the­tisch her­ge­stell­ten hoch­wirk­sa­men Opio­iden wesent­lich aus­ge­präg­ter ist als beim natür­lich vor­kom­men­den Wirk­stoff Mor­phin“, so Ste­fan Schulz, „die Signal­we­ge für die Tole­ranz­ent­ste­hung unter­schei­den sich für die­se Wirkstoffgruppen.“

Gemein­sam mit Kol­le­gen aus Syd­ney, Mel­bourne und Mar­burg konn­ten die Jena­er For­scher jetzt wei­te­re Details der an der Tole­ranz­ent­wick­lung betei­lig­ten Mecha­nis­men auf­klä­ren. In ihren Unter­su­chun­gen kon­zen­trier­ten sie sich dabei auf die genau­en räum­li­chen und zeit­li­chen Abläu­fe der Bin­dungs­pro­zes­se. „Wir fan­den Phos­pho­ry­lie­rungs­mus­ter, die hoch­spe­zi­fisch für die ver­schie­de­nen Wirk­stof­fe sind und ein aus­ge­klü­gel­tes Zusam­men­spiel der Enzy­me und Gerüst­pro­te­ine ansteu­ern. Im Ver­gleich zu Mor­phin bewir­ken syn­the­ti­sche Opio­ide eine höhe­re Enzy­mak­ti­vi­tät und eine schnel­le­re Desen­si­bi­li­sie­rung der Rezep­to­ren“, fasst die Erst­au­torin der Stu­die, Dr. Elke Miess zusam­men. Neben den mole­ku­lar­ge­ne­ti­schen Stan­dard­ver­fah­ren, die in der Zell­kul­tur zum Ein­satz kamen, nut­zen die Wis­sen­schaft­ler auch hoch­emp­find­li­che bio­op­ti­sche Metho­den für ihre Unter­su­chun­gen. Den Nach­weis, dass im Ein­zel­fall eine Bin­dung des Pro­te­ins Arres­tin an den Rezep­tor statt­ge­fun­den hat­te, führ­ten sie mit gleich drei von­ein­an­der unab­hän­gi­gen Verfahren.

„Wir konn­ten wesent­li­che mole­ku­la­re Details der Tole­ranz­ent­ste­hung gegen Opio­id-Analge­ti­ka auf­klä­ren“, wer­tet Ste­fan Schulz die Ergeb­nis­se der Arbeit. „Sie lie­fert hilf­rei­che Ansät­ze für wei­ter­füh­ren­de Ent­wick­lung von Opio­iden, die weni­ger Tole­ranz und Abhän­gig­keit auslösen.“

Die Ergeb­nis­se der For­scher­teams wur­den in „Sci­ence Signa­ling“ veröffentlicht.