Anzeige
ConvaTec AquacelFoam
Dr. Elke Miess vom Uniklinikum Jena konnte in Kooperation mit einem Wissenschaftlerteam aus Sydney, Melbourne und Marburg weitere molekulare Details der Toleranzentwicklung gegen Opiate aufklären.
Dr. Elke Miess vom Unikli­ni­kum Jena konnte in Koope­ra­tion mit einem Wissen­schaft­ler­team aus Sydney, Melbourne und Marburg weitere moleku­lare Details der Toleranz­ent­wick­lung gegen Opiate aufklä­ren.Bild: von der Gönna/ Unikli­ni­kum Jena

Für die Behand­lung starker Schmer­zen, zum Beispiel nach Opera­tio­nen oder bei Krebs­er­kran­kun­gen, sind Opiate wie Morphin oder synthe­ti­sche Opioide nach wie vor die wichtigs­ten Schmerz­mit­tel. Ihr Nutzen wird jedoch stark einge­schränkt durch eine Verlang­sa­mung der Atmung und das große Sucht­po­ten­tial. Vergrö­ßert wird die Gefahr dieser Neben­wir­kun­gen noch durch einen Gewöh­nungs­ef­fekt. Die Toleranz­ent­wick­lung kann eine Verzehn­fa­chung der Dosis notwen­dig machen, um die gewünschte Schmerz­lin­de­rung zu erzie­len. Dies sind die Schlüs­sel­fak­to­ren für Todes­fälle infolge einer Opioid­über­do­sis, deren Zahl vor allem in den USA im letzten Jahrzehnt drama­tisch gestie­gen ist.

Ein inter­na­tio­na­les Wissen­schaft­ler­team aus Jena, Sydney, Melbourne und Marburg hat weitere moleku­lare Details der Toleranz­ent­wick­lung gegen Opiate aufklä­ren können. In seiner Studie beschreibt es für Morphin und synthe­ti­sche Opioide in Ablauf und Geschwin­dig­keit unter­schied­li­che Mecha­nis­men, die zur Desen­si­bi­li­sie­rung der Opioid­re­zep­to­ren führen.

Ein Schutz­me­cha­nis­mus der Zelle vor einer Dauerreizung

Die Arbeits­gruppe von Stefan Schulz am Univer­si­täts­kli­ni­kum Jena erforscht seit Jahren die moleku­la­ren Mecha­nis­men der Regula­tion von Opiod­re­zep­to­ren, der spezi­fi­schen Andock­stel­len für diese Wirkstoffe auf der Oberflä­che von Nerven­zel­len. „Es ist ein eigent­lich sinnvol­ler Schutz­me­cha­nis­mus der Zelle vor einer Dauer­rei­zung, dass sie bei einem Überan­ge­bot von Boten­stof­fen die Rezep­to­ren weniger empfind­lich macht“, beschreibt der Profes­sor für Pharma­ko­lo­gie und Toxiko­lo­gie den Prozess, der die Wirkung der eigent­lich effek­ti­ven Schmerz­mit­tel immer mehr abschwächt. Nach der Aktivie­rung des Rezep­tors durch den Wirkstoff sorgen Enzyme dafür, dass Phosphat­grup­pen an Berei­che des Rezep­tor­mo­le­küls gebun­den werden, die im Zellin­ne­ren liegen. Dann wird das Gerüst­pro­tein Arres­tin an den Rezep­tor gebun­den, welcher schließ­lich in die Zelle aufge­nom­men wird. „In frühe­ren Arbei­ten konnten wir zeigen, dass dieser Prozess bei synthe­tisch herge­stell­ten hochwirk­sa­men Opioiden wesent­lich ausge­präg­ter ist als beim natür­lich vorkom­men­den Wirkstoff Morphin“, so Stefan Schulz, „die Signal­wege für die Toleranz­ent­ste­hung unter­schei­den sich für diese Wirkstoffgruppen.“

Gemein­sam mit Kolle­gen aus Sydney, Melbourne und Marburg konnten die Jenaer Forscher jetzt weitere Details der an der Toleranz­ent­wick­lung betei­lig­ten Mecha­nis­men aufklä­ren. In ihren Unter­su­chun­gen konzen­trier­ten sie sich dabei auf die genauen räumli­chen und zeitli­chen Abläufe der Bindungs­pro­zesse. „Wir fanden Phospho­ry­lie­rungs­mus­ter, die hochspe­zi­fisch für die verschie­de­nen Wirkstoffe sind und ein ausge­klü­gel­tes Zusam­men­spiel der Enzyme und Gerüst­pro­te­ine ansteu­ern. Im Vergleich zu Morphin bewir­ken synthe­ti­sche Opioide eine höhere Enzymak­ti­vi­tät und eine schnel­lere Desen­si­bi­li­sie­rung der Rezep­to­ren“, fasst die Erstau­torin der Studie, Dr. Elke Miess zusam­men. Neben den moleku­lar­ge­ne­ti­schen Standard­ver­fah­ren, die in der Zellkul­tur zum Einsatz kamen, nutzen die Wissen­schaft­ler auch hochemp­find­li­che bioop­ti­sche Metho­den für ihre Unter­su­chun­gen. Den Nachweis, dass im Einzel­fall eine Bindung des Prote­ins Arres­tin an den Rezep­tor statt­ge­fun­den hatte, führten sie mit gleich drei vonein­an­der unabhän­gi­gen Verfahren.

„Wir konnten wesent­li­che moleku­lare Details der Toleranz­ent­ste­hung gegen Opioid-Analge­tika aufklä­ren“, wertet Stefan Schulz die Ergeb­nisse der Arbeit. „Sie liefert hilfrei­che Ansätze für weiter­füh­rende Entwick­lung von Opioiden, die weniger Toleranz und Abhän­gig­keit auslösen.“

Die Ergeb­nisse der Forscher­teams wurden in Science Signa­ling veröffentlicht.

Quelle: idw