Proteinaggregate, die toxisch auf Zellen wirken.
Mit­tels Kryo­elek­tro­nen­to­mo­gra­phie wur­de eine hoch­auf­lö­sen­de 3D-Struk­tur der Hun­ting­tin-Aggre­ga­te erstellt. Hin­ter­grund: Roh­da­ten, Vor­der­grund: 3D-Visua­li­sie­rungMPI für Bio­che­mie

Wild wuchern­des Unkraut – der Alp­traum eines jeden Gärt­ners. Beschnei­den, Stut­zen, Mähen. Eine gründ­li­che Gar­ten­pfle­ge ist nötig. Wird die­se ver­nach­läs­sigt, nimmt das Unkraut Über­hand und unter­drückt das Wachs­tum der Nutz- und Zier­pflan­zen. In unse­rem Kör­per läuft es auf Pro­te­in­e­be­ne ähn­lich: Mole­ku­la­re Maschi­nen, gro­ße Pro­te­in­kom­ple­xe, die in Zel­len lebens­wich­ti­ge Pro­zes­se steu­ern, über­neh­men die Funk­ti­on eines Gärt­ners: Sie brin­gen Pro­te­ine in die rich­ti­ge Form und hegen und pfle­gen die­se.

Auf die richtige Form kommt es an

Damit Pro­te­ine ihre Funk­ti­on erfül­len kön­nen, müs­sen sie die kor­rek­te drei­di­men­sio­na­le Struk­tur haben. Die Bau­stei­ne der Pro­te­ine, die Ami­no­säu­ren, sind in einer lan­gen Ket­te anein­an­der­ge­reiht und wer­den in eine kom­ple­xe Fal­tung gebracht. Ist die ent­stan­de­ne Anord­nung feh­ler­haft, wer­den die defek­ten Pro­te­ine in einem streng regu­lier­ten Pro­zess abge­baut. Geschieht dies nicht, kön­nen sie ver­klum­pen und Abla­ge­run­gen bil­den. Die unlös­li­chen Pro­tein­ag­gre­ga­te wir­ken toxisch auf Zel­len. Das Gehirn von Pati­en­ten mit neu­ro­de­ge­ne­ra­ti­ve Krank­hei­ten wie , Par­kin­son oder Hun­ting­ton weist häu­fig sol­che Aggre­ga­te auf.

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Ob und wie genau die­se Aggre­ga­te Ner­ven­zel­len schä­di­gen, ist bis­her unge­klärt. Die­ser Fra­ge gehen Exper­ten des ToPAG (Toxic Pro­te­in AGgre­ga­ti­on in neu­ro­de­ge­ne­ra­ti­on) Kon­sor­ti­ums, Wis­sen­schaft­ler am Max-Planck-Insti­tut für Bio­che­mie, nach. Ein detail­lier­ter Ein­blick in die drei­di­men­sio­na­le Struk­tur der Pro­tein­ag­gre­ga­te soll den For­schern hel­fen, das Rät­sel zu lösen. Ein Team von Wis­sen­schaft­lern der Abtei­lun­gen von Wolf­gang Bau­meis­ter, Ulrich Hartl und Rüdi­ger Klein konn­te eine hoch­auf­lö­sen­de 3D-Struk­tur der Pro­tein­ag­gre­ga­te, die mit der Hun­ting­ton-Krank­heit asso­zi­iert sind, inner­halb ihrer intak­ten zel­lu­lä­ren Umge­bung ent­schlüs­seln.

Eiskalt unter die Lupe genommen

Mög­lich war dies durch eine neu­ar­ti­ge Tech­nik in der Struk­tur­for­schung, der Kryo-Elek­tro­nen­to­mo­gra­phie. Dabei wer­den Zel­len blitz­ar­tig ein­ge­fro­ren und am Elek­tro­nen­mi­kro­skop zwei­di­men­sio­na­le Auf­nah­men aus ver­schie­de­nen Win­keln erstellt. Die For­scher kön­nen die ent­stan­de­nen Bil­der dann – wie Tei­le eines 3D-Puz­zles – am Com­pu­ter zu einem hoch­auf­ge­lös­ten Modell zusam­men­set­zen. „Mit die­ser Metho­de kön­nen wir eine Moment­auf­nah­me der Struk­tur von Pro­te­inen in intak­ten Zel­len erstel­len und ana­ly­sie­ren, mit wel­chen ande­ren Zell­be­stand­tei­len die­se Pro­te­ine inter­agie­ren“, erklärt Rubén Fernán­dez-Bus­na­die­go, Koor­di­na­tor der Stu­die, die Beson­der­hei­ten die­ser Tech­nik.

Als die Wis­sen­schaft­ler Ner­ven­zel­len mit Pro­tein­ab­la­ge­run­gen unter die Lupe nah­men, fan­den sie Ein­schluss­kör­per, bestehend aus ver­kleb­ten, faser­ar­ti­gen Bün­deln des Hun­ting­tin-Pro­te­ins (Fibril­len). Bei Pati­en­ten, die von der Hun­ting­ton-Krank­heit betrof­fen sind, ist die­ses Pro­te­in auf­grund einer Ver­än­de­rung eines ein­zel­nen Gens feh­ler­haft: Die DNA, die Bau­an­lei­tung der Pro­te­ine, ent­hält anein­an­der­ge­reiht mehr­fa­che Kopien einer bestimm­ten Sequenz. Im fer­ti­gen Pro­te­in wird des­we­gen ver­mehrt der Pro­te­in­bau­stein Glut­amin an das Ende ange­hef­tet. Die feh­ler­haf­ten Hun­ting­tin-Pro­te­ine sind dadurch beson­ders kleb­rig und ver­klum­pen leicht zu unlös­li­chen Knäu­eln. Mit der Zeit lagern sich immer mehr sol­cher Pro­tein­ag­gre­ga­te ab“, erklärt Felix Bäu­er­lein, Erst­au­tor der Stu­die.

Bis­he­ri­ge The­ra­pien behan­deln nur die Sym­pto­me neu­ro­de­ge­ne­ra­ti­ver Erkran­kun­gen, eine Hei­lung der Pati­en­ten ist noch nicht mög­lich. „Mit­hil­fe der Struk­tur der Pro­tein­ag­gre­ga­te wol­len wir die toxi­sche Wir­kung auf Ner­ven­zel­len bes­ser ver­ste­hen. Auf die­ser Grund­la­ge erhof­fen wir uns, in Zukunft neu­ar­ti­ge Behand­lungs­an­sät­ze zu fin­den“, gibt sich der Koor­di­na­tor der Stu­die, Rubén Fernán­dez-Bus­na­die­go, opti­mis­tisch.