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Der Kranken­haus­keim Pseudo­mo­nas aerugi­nosa kann gerade bei geschwäch­ten Menschen unter anderem schwere Wundin­fek­tio­nen sowie Infek­tio­nen der Lunge und der Harnwege auslö­sen. Pseudo­mo­nas schafft es dabei immer wieder, Angriffe des Immun­sys­tems und Antibio­tika-Thera­pien zu überdau­ern. Ein Schlüs­sel zum Erfolg dieses hartnä­cki­gen Erregers ist sein komple­xes Kommu­ni­ka­ti­ons­sys­tem: Über verschie­denste Signal­stoffe stimmen sich die Bakte­rien unter­ein­an­der ab und steuern so auch Infektionsprozesse.

Wissen­schaft­ler des Helmholtz-Zentrums für Infek­ti­ons­for­schung (HZI) in Braun­schweig und des Helmholtz-Insti­tuts für Pharma­zeu­ti­sche Forschung Saarland (HIPS) in Saarbrü­cken haben nun heraus­ge­fun­den, wie die Bakte­rien die große Vielfalt an Signal­mo­le­kü­len herstel­len: Indem ein einzi­ger Prote­in­kom­plex seine Form verän­dert, kann er Moleküle unter­schied­li­cher Größe zu Signal­stof­fen verar­bei­ten. Wenn es gelingt, einen Hemmstoff für diesen Komplex zu entwi­ckeln, könnte dessen Bewegung einge­fro­ren und die Kommu­ni­ka­tion der Bakte­rien unter­bro­chen werden.

Pseudo­mo­na­den können sich überall ansiedeln

Mithilfe verschie­de­ner Tricks passt sich der Krank­heits­er­re­ger Pseudo­mo­nas aerugi­nosa (P. aerugi­nosa) seiner Umgebung perfekt an. Ob Lunge, Auge, Harntrakt, eine offene Wunde oder ein Implan­tat – Pseudo­mo­na­den können sich überall ansie­deln und vermeh­ren. Sie schaf­fen es sogar, sich gegen die meisten Antibio­tika zu behaup­ten, indem sie sich entwe­der in einem dichten Biofilm abschir­men oder die Giftstoffe einfach mit kleinen Pumpen aus ihrem Innern beför­dern. Zu welchen effek­ti­ven Überle­bens­stra­te­gien die Bakte­rien greifen, stimmen sie unter­ein­an­der ab. Dazu setzen sie verschie­denste Signal­mo­le­küle frei, die beim Überschrei­ten eines bestimm­ten Grenz­wer­tes („Quorum“) die entspre­chende Reaktion der Bakte­rien auslö­sen. Diese Art der Kommu­ni­ka­tion wird „Quorum Sensing“ genannt – und zu allem Überfluss besitzt P. aerugi­nosa dafür gleich drei verschie­dene Systeme, die mitein­an­der in Verbin­dung stehen.

Pseudomonas aeruginosa.
Der Kranken­haus­keim Pseudo­mo­nas aerugi­nosa schützt sich in dichten Biofil­men vor Antibio­tika und Angrif­fen des Immun­sys­tems (grün = lebende Pseudo­mo­nas-Zellen; rot = tote Zellen).Bild: TWINCORE/Janne Thöming

Ihre Anpas­sungs­fä­hig­keit macht P. aerugi­nosa beson­ders schwer zu behan­deln. Daher suchen Forscher weltweit nach Eigen­schaf­ten, die für diese Bakte­rien spezi­fisch sind und sich als Angriffs­punkte für neuar­tige Medika­mente eignen. Ein vielver­spre­chen­des Ziel ist eines der Kommu­ni­ka­ti­ons­sys­teme – das sogenannte pqs-System (für Pseudo­mo­nas Quino­lone Signal), das in dieser Form nur in P. aerugi­nosa vorkommt. Schon lange ist bekannt, dass dieses System mit einem breiten Spektrum von Signal­mo­le­kü­len arbei­tet –nicht aber, wie die Vielfalt dieser Moleküle im Detail entsteht. „Seit einigen Jahren wissen wir, dass ein Komplex aus den Prote­inen PqsB und PqsC für die Signal­viel­falt bei Pseudo­mo­nas aerugi­nosa verant­wort­lich ist“, sagt Prof. Wulf Blanken­feldt, der am HZI die Abtei­lung „Struk­tur und Funktion der Prote­ine“ leitet. „Dabei dient PqsB als Stabi­li­sa­tor, während PqsC die chemi­sche Reaktion durch­führt: Es bildet Moleküle ähnli­cher Struk­tur mit unter­schied­lich langen Fettsäu­re­an­hän­gen, wobei die genauen moleku­la­ren Grund­la­gen dafür bislang unbekannt waren.“

Um dem vielsei­ti­gen Prote­in­kom­plex in die Trick­kiste zu schauen, hat Florian Witzgall, Dokto­rand in Blanken­feldts Abtei­lung, den Prote­in­kom­plex aufwen­dig gerei­nigt, kristal­li­siert und die dreidi­men­sio­nale Struk­tur von PqsBC mithilfe der Röntgen­struk­tur­ana­lyse entschlüs­selt. Das Ergeb­nis: „Der Komplex PqsBC formt eine Art Tunnel, der mal geöff­net und mal geschlos­sen ist“, sagt Witzgall. In der Struk­tur­ana­lyse konnte er auch verschie­dene Zwischen­zu­stände identi­fi­zie­ren und davon ablei­ten, dass genau die Berei­che des Prote­in­kom­ple­xes beweg­lich sind, die die Binde­stelle für die Fettsäureket­ten umgeben. „Wir vermu­ten, dass PqsBC seinen Tunnel aufklappt, eine Fettsäurekette darin aufnimmt, den Tunnel verschließt und die Fettsäure dann auf das zweite Substrat von PqsBC überträgt. Danach klappt der Tunnel wieder auf und entlässt das fertige Signal­mo­le­kül“, sagt Witzgall.

Die dreidi­men­sio­nale Struk­tur des Prote­in­kom­ple­xes zeigt auch, dass der Tunnel genau so lang ist, dass ihn eine Fettsäurekette aus acht Kohlen­stoff­ato­men ausfüllt. „Demnach sollte dies die bevor­zugte Länge sein, die der Komplex verar­bei­tet“, sagt Witzgall.

„Es gibt schon seit länge­rer Zeit Hinweise auf eine erhöhte Flexi­bi­li­tät bei verwand­ten Prote­inen. PqsBC ist nun aber das erste Beispiel für diese Prote­in­fa­mi­lie, bei dem die Beweg­lich­keit durch verschie­dene Kristall­struk­tu­ren auch tatsäch­lich nachge­wie­sen wurde“, sagt Florian Witzgall. Die neuen Erkennt­nisse zur Beweg­lich­keit von PqsBC eröff­nen nun einen Ansatz­punkt für neuar­tige Medika­mente. „Würden wir mit einem Wirkstoff die Bewegung von PqsBC einfrie­ren, könnten wir PqsBC gezielt hemmen und die Kommu­ni­ka­tion von P. aerugi­nosa unter­bre­chen“, sagt Wulf Blankenfeldt.

Ihre Ergeb­nisse veröf­fent­lich­ten die Wissen­schaft­ler im Fachjour­nal ChemBio­Chem. In einem YouTube-Video ist der dynami­sche Mecha­nis­mus nachge­bil­det, in dem PqsBC durch Zuklap­pen das Molekül mit der Fettsäurekette binden kann.

Quelle: idw, Helmholtz HZI