Der Kran­ken­haus­keim Pseu­do­mo­nas aeru­gi­no­sa kann gera­de bei geschwäch­ten Men­schen unter ande­rem schwe­re Wund­in­fek­tio­nen sowie Infek­tio­nen der Lun­ge und der Harn­we­ge aus­lö­sen. Pseu­do­mo­nas schafft es dabei immer wie­der, Angrif­fe des Immun­sys­tems und Anti­bio­ti­ka-The­ra­pien zu über­dau­ern. Ein Schlüs­sel zum Erfolg die­ses hart­nä­cki­gen Erre­gers ist sein kom­ple­xes Kom­mu­ni­ka­ti­ons­sys­tem: Über ver­schie­dens­te Signal­stof­fe stim­men sich die Bak­te­ri­en unter­ein­an­der ab und steu­ern so auch Infek­ti­ons­pro­zes­se.

Wis­sen­schaft­ler des Helm­holtz-Zen­trums für Infek­ti­ons­for­schung (HZI) in Braun­schweig und des Helm­holtz-Insti­tuts für Phar­ma­zeu­ti­sche For­schung Saar­land (HIPS) in Saar­brü­cken haben nun her­aus­ge­fun­den, wie die Bak­te­ri­en die gro­ße Viel­falt an Signal­mo­le­kü­len her­stel­len: Indem ein ein­zi­ger Pro­te­in­kom­plex sei­ne Form ver­än­dert, kann er Mole­kü­le unter­schied­li­cher Grö­ße zu Signal­stof­fen ver­ar­bei­ten. Wenn es gelingt, einen Hemm­stoff für die­sen Kom­plex zu ent­wi­ckeln, könn­te des­sen Bewe­gung ein­ge­fro­ren und die Kom­mu­ni­ka­ti­on der Bak­te­ri­en unter­bro­chen wer­den.

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Pseudomonaden können sich überall ansiedeln

Mit­hil­fe ver­schie­de­ner Tricks passt sich der Krank­heits­er­re­ger Pseu­do­mo­nas aeru­gi­no­sa (P. aeru­gi­no­sa) sei­ner Umge­bung per­fekt an. Ob Lun­ge, Auge, Harn­trakt, eine offe­ne Wun­de oder ein Implan­tat – Pseu­do­mo­na­den kön­nen sich über­all ansie­deln und ver­meh­ren. Sie schaf­fen es sogar, sich gegen die meis­ten Anti­bio­ti­ka zu behaup­ten, indem sie sich ent­we­der in einem dich­ten Bio­film abschir­men oder die Gift­stof­fe ein­fach mit klei­nen Pum­pen aus ihrem Innern beför­dern. Zu wel­chen effek­ti­ven Über­le­bens­stra­te­gien die Bak­te­ri­en grei­fen, stim­men sie unter­ein­an­der ab. Dazu set­zen sie ver­schie­dens­te Signal­mo­le­kü­le frei, die beim Über­schrei­ten eines bestimm­ten Grenz­wer­tes („Quo­rum“) die ent­spre­chen­de Reak­ti­on der Bak­te­ri­en aus­lö­sen. Die­se Art der Kom­mu­ni­ka­ti­on wird „Quo­rum Sen­sing“ genannt – und zu allem Über­fluss besitzt P. aeru­gi­no­sa dafür gleich drei ver­schie­de­ne Sys­te­me, die mit­ein­an­der in Ver­bin­dung ste­hen.

Pseudomonas aeruginosa.
Der Kran­ken­haus­keim Pseu­do­mo­nas aeru­gi­no­sa schützt sich in dich­ten Bio­fil­men vor Anti­bio­ti­ka und Angrif­fen des Immun­sys­tems (grün = leben­de Pseu­do­mo­nas-Zel­len; rot = tote Zel­len).TWINCORE/Janne Thö­ming

Ihre Anpas­sungs­fä­hig­keit macht P. aeru­gi­no­sa beson­ders schwer zu behan­deln. Daher suchen For­scher welt­weit nach Eigen­schaf­ten, die für die­se Bak­te­ri­en spe­zi­fisch sind und sich als Angriffs­punk­te für neu­ar­ti­ge Medi­ka­men­te eig­nen. Ein viel­ver­spre­chen­des Ziel ist eines der Kom­mu­ni­ka­ti­ons­sys­te­me – das soge­nann­te pqs-Sys­tem (für Pseu­do­mo­nas Qui­no­lo­ne Signal), das in die­ser Form nur in P. aeru­gi­no­sa vor­kommt. Schon lan­ge ist bekannt, dass die­ses Sys­tem mit einem brei­ten Spek­trum von Signal­mo­le­kü­len arbei­tet –nicht aber, wie die Viel­falt die­ser Mole­kü­le im Detail ent­steht. „Seit eini­gen Jah­ren wis­sen wir, dass ein Kom­plex aus den Pro­te­inen PqsB und PqsC für die Signal­viel­falt bei Pseu­do­mo­nas aeru­gi­no­sa ver­ant­wort­lich ist“, sagt Prof. Wulf Blan­ken­feldt, der am HZI die Abtei­lung „Struk­tur und Funk­ti­on der Pro­te­ine“ lei­tet. „Dabei dient PqsB als Sta­bi­li­sa­tor, wäh­rend PqsC die che­mi­sche Reak­ti­on durch­führt: Es bil­det Mole­kü­le ähn­li­cher Struk­tur mit unter­schied­lich lan­gen Fett­säu­re­an­hän­gen, wobei die genau­en mole­ku­la­ren Grund­la­gen dafür bis­lang unbe­kannt waren.“

Um dem viel­sei­ti­gen Pro­te­in­kom­plex in die Trick­kis­te zu schau­en, hat Flo­ri­an Witz­gall, Dok­to­rand in Blan­ken­feldts Abtei­lung, den Pro­te­in­kom­plex auf­wen­dig gerei­nigt, kris­tal­li­siert und die drei­di­men­sio­na­le Struk­tur von PqsBC mit­hil­fe der Rönt­gen­struk­tur­ana­ly­se ent­schlüs­selt. Das Ergeb­nis: „Der Kom­plex PqsBC formt eine Art Tun­nel, der mal geöff­net und mal geschlos­sen ist“, sagt Witz­gall. In der Struk­tur­ana­ly­se konn­te er auch ver­schie­de­ne Zwi­schen­zu­stän­de iden­ti­fi­zie­ren und davon ablei­ten, dass genau die Berei­che des Pro­te­in­kom­ple­xes beweg­lich sind, die die Bin­de­stel­le für die Fett­säureket­ten umge­ben. „Wir ver­mu­ten, dass PqsBC sei­nen Tun­nel auf­klappt, eine Fett­säureket­te dar­in auf­nimmt, den Tun­nel ver­schließt und die Fett­säu­re dann auf das zwei­te Sub­strat von PqsBC über­trägt. Danach klappt der Tun­nel wie­der auf und ent­lässt das fer­ti­ge Signal­mo­le­kül“, sagt Witz­gall.

Die drei­di­men­sio­na­le Struk­tur des Pro­te­in­kom­ple­xes zeigt auch, dass der Tun­nel genau so lang ist, dass ihn eine Fett­säureket­te aus acht Koh­len­stoff­ato­men aus­füllt. „Dem­nach soll­te dies die bevor­zug­te Län­ge sein, die der Kom­plex ver­ar­bei­tet“, sagt Witz­gall.

„Es gibt schon seit län­ge­rer Zeit Hin­wei­se auf eine erhöh­te Fle­xi­bi­li­tät bei ver­wand­ten Pro­te­inen. PqsBC ist nun aber das ers­te Bei­spiel für die­se Pro­te­in­fa­mi­lie, bei dem die Beweg­lich­keit durch ver­schie­de­ne Kris­tall­struk­tu­ren auch tat­säch­lich nach­ge­wie­sen wur­de“, sagt Flo­ri­an Witz­gall. Die neu­en Erkennt­nis­se zur Beweg­lich­keit von PqsBC eröff­nen nun einen Ansatz­punkt für neu­ar­ti­ge Medi­ka­men­te. „Wür­den wir mit einem Wirk­stoff die Bewe­gung von PqsBC ein­frie­ren, könn­ten wir PqsBC gezielt hem­men und die Kom­mu­ni­ka­ti­on von P. aeru­gi­no­sa unter­bre­chen“, sagt Wulf Blan­ken­feldt.

Ihre Ergeb­nis­se ver­öf­fent­lich­ten die Wis­sen­schaft­ler im Fach­jour­nal ChemBio­Chem. In einem You­tube-Video ist der dyna­mi­sche Mecha­nis­mus nach­ge­bil­det, in dem PqsBC durch Zuklap­pen das Mole­kül mit der Fett­säureket­te bin­den kann.