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Verän­de­run­gen im Erbgut sind häufig der erste Schritt bei der Krebs­ent­ste­hung. Oftmals reicht bereits der Austausch eines einzel­nen Amino­säu­rebau­steins. Ein Parade­bei­spiel dafür ist die verän­derte Form des Stoff­wech­sel­en­zyms IDH1 (Isoci­trat-Dehydro­ge­nase 1). IDH1 erfüllt eine wichtige Aufgabe im Energie­stoff­wech­sel von Zellen. Ist IDH1 jedoch an einer entschei­den­den Stelle verän­dert, lässt es eine Substanz namens 2‑HG entste­hen, die dem Körper schadet. Sie bringt den Stoff­wech­sel aus dem Tritt und kurbelt die Zelltei­lung an – der Grund­stein für eine Krebs­er­kran­kung ist gelegt. Wissen­schaft­ler bezeich­nen ein solches krebs­aus­lö­sen­des Stoff­wech­sel­pro­dukt als Onkome­ta­bo­lit. Mehr als 70 % aller niedrig­gra­di­gen Gliome, einer Form von Hirntu­mo­ren, geht auf das Konto von 2‑HG.

Die Immun­ab­wehr wird beeinträchtigt

Nun haben Wissen­schaft­ler des Deutschen Krebs­for­schungs­zen­trums (DKFZ) und der Univer­si­täts­kli­ni­ken Mannheim und Heidel­berg heraus­ge­fun­den, dass der Onkome­ta­bo­lit zudem die Immun­ab­wehr beein­träch­tigt. Eigent­lich erkennt das Immun­sys­tem das mutierte IDH1 als fremd. Das verän­derte Molekül im Tumor sollte daher Abwehr­zel­len anlocken. Auf Grund­lage dieser Erkennt­nis haben die Wissen­schaft­ler in der Vergan­gen­heit bereits eine Impfung entwi­ckelt, die das Immun­sys­tem für den Kampf gegen Hirntu­mo­ren mit der spezi­el­len IDH1-Mutation sensibilisiert.

Doch das Gegen­teil ist der Fall, wie Michael Platten erklärt. Der Neuro­loge leitet eine Forschungs­ab­tei­lung am DKFZ und ist Direk­tor der Klinik für Neuro­lo­gie der Univer­si­täts­me­di­zin Mannheim. „In der direk­ten Umgebung von Tumoren mit der spezi­fi­schen Mutation in IDH1 finden wir nur sehr wenige Immun­zel­len, die zudem auch noch in ihrer Funktion gehemmt sind“, so Platten. „Das hat uns neugie­rig gemacht, und wir wollten wissen, ob der Onkome­ta­bo­lit 2‑HG das Immun­sys­tem direkt beein­flusst und auf welchem Wege.“

Warum kann das Immun­sys­tem das Entste­hen der Tumore nicht unterdrücken?

Tatsäch­lich zeigte sich, dass die Tumor­zel­len 2‑HG in ihre Umgebung freiset­zen. T‑Zellen – körper­ei­gene Abwehr­zel­len, die eine wichtige Rolle beim Kampf gegen Tumor­zel­len spielen – nehmen das freige­setzte 2‑HG auf. In der Folge werden wichtige Signal­wege in den T‑Zellen gehemmt und die Abwehr­zel­len von einem aktiven auf einen inakti­ven Zustand umpro­gram­miert. „Das könnte erklä­ren, weshalb das Immun­sys­tem das Entste­hen dieser Tumoren nicht unter­drückt, obwohl es prinzi­pi­ell gegen Tumor­zel­len mit dem verän­der­ten IDH1-Molekül vorge­hen kann“, sagt Lukas Bunse, DKFZ und Univer­si­täts­kli­ni­kum Heidel­berg, einer der Erstau­toren der Veröf­fent­li­chung in Nature Medicine.

Wissen­schaft­ler finden Weg die Blockade zu umgehen

Doch die Wissen­schaft­ler haben auch einen Weg gefun­den, diese Blockade zu umgehen. Sie verab­reich­ten Mäusen mit IDH1-mutier­ten Tumoren einen Hemmstoff, den das Team um DKFZ-Forscher Andreas Deimling entwi­ckelt hat. Dieser blockiert das verän­derte IDH1-Molekül, sodass in den Tumor­zel­len kein 2‑HG entsteht. Tatsäch­lich fanden die Wissen­schaft­ler darauf­hin vermehrt aktive Immun­zel­len in den Tumoren und ihrer direk­ten Umgebung. Zudem war bei den Tieren eine Immun­the­ra­pie bei gleich­zei­ti­ger Gabe des Hemmstoffs deutlich effektiver.

Platten sieht in dieser Erkennt­nis Poten­zial, mehr über andere Tumoren und deren Thera­pie zu lernen. „Wir kennen mittler­weile mehrere solcher Onkome­ta­bo­li­ten bei verschie­de­nen Tumoren“, sagt der Neuro­im­mu­no­loge. „Da wäre es inter­es­sant zu prüfen, ob das Hemmen der Immun­ab­wehr mögli­cher­weise ein überge­ord­ne­tes Prinzip von Onkome­ta­bo­li­ten ist.“

Für die Behand­lung von Tumoren mit verän­der­tem IDH1-Molekül geben die Ergeb­nisse der DKFZ-Forscher jetzt schon eine neue Richtung vor. „Wir müssen bei künfti­gen Immun­the­ra­pien von zwei Seiten kommen“, sagt Platten. Es sei deutlich gewor­den, dass es nicht reiche, die körper­ei­gene Abwehr gegen das verän­derte IDH1-Molekül scharf zu machen. „Vielmehr müssen wir gleich­zei­tig das Zielpro­tein mit einem geeig­ne­ten Hemmstoff blockie­ren, um die Produk­tion von 2‑HG und damit ein Drosseln der Immun­ant­wort zu verhindern.“

Quelle: idw