Ver­än­de­run­gen im Erb­gut sind häu­fig der ers­te Schritt bei der Krebs­ent­ste­hung. Oft­mals reicht bereits der Aus­tausch eines ein­zel­nen Ami­no­säu­rebau­steins. Ein Para­de­bei­spiel dafür ist die ver­än­der­te Form des Stoff­wech­sel­en­zyms IDH1 (Iso­ci­trat-Dehy­dro­ge­na­se 1). IDH1 erfüllt eine wich­ti­ge Auf­ga­be im Ener­gie­stoff­wech­sel von Zel­len. Ist IDH1 jedoch an einer ent­schei­den­den Stel­le ver­än­dert, lässt es eine Sub­stanz namens 2‑HG ent­ste­hen, die dem Kör­per scha­det. Sie bringt den Stoff­wech­sel aus dem Tritt und kur­belt die Zell­tei­lung an – der Grund­stein für eine Krebs­er­kran­kung ist gelegt. Wis­sen­schaft­ler bezeich­nen ein sol­ches krebs­aus­lö­sen­des Stoff­wech­sel­pro­dukt als Onko­me­ta­bo­lit. Mehr als 70 Pro­zent aller niedrig­gra­di­gen Glio­me, einer Form von Hirn­tu­mo­ren, geht auf das Kon­to von 2‑HG.

Die Immunabwehr wird beeinträchtigt

Nun haben Wis­sen­schaft­ler des Deut­schen Krebs­for­schungs­zen­trums (DKFZ) und der Uni­ver­si­täts­kli­ni­ken Mann­heim und Hei­del­berg her­aus­ge­fun­den, dass der Onko­me­ta­bo­lit zudem die Immun­ab­wehr beein­träch­tigt. Eigent­lich erkennt das das mutier­te IDH1 als fremd. Das ver­än­der­te Mole­kül im Tumor soll­te daher Abwehr­zel­len anlo­cken. Auf Grund­la­ge die­ser Erkennt­nis haben die Wis­sen­schaft­ler in der Ver­gan­gen­heit bereits eine Imp­fung ent­wi­ckelt, die das für den Kampf gegen Hirn­tu­mo­ren mit der spe­zi­el­len IDH1-Muta­ti­on sen­si­bi­li­siert.

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Doch das Gegen­teil ist der Fall, wie Micha­el Plat­ten erklärt. Der Neu­ro­lo­ge lei­tet eine For­schungs­ab­tei­lung am DKFZ und ist Direk­tor der Kli­nik für Neu­ro­lo­gie der Uni­ver­si­täts­me­di­zin Mann­heim. „In der direk­ten Umge­bung von Tumo­ren mit der spe­zi­fi­schen Muta­ti­on in IDH1 fin­den wir nur sehr weni­ge Immun­zel­len, die zudem auch noch in ihrer Funk­ti­on gehemmt sind“, so Plat­ten. „Das hat uns neu­gie­rig gemacht, und wir woll­ten wis­sen, ob der Onko­me­ta­bo­lit 2‑HG das direkt beein­flusst und auf wel­chem Wege.“

Warum kann das Immunsystem das Entstehen der Tumore nicht unterdrücken?

Tat­säch­lich zeig­te sich, dass die Tumor­zel­len 2‑HG in ihre Umge­bung frei­set­zen. T‑Zellen – kör­per­ei­ge­ne Abwehr­zel­len, die eine wich­ti­ge Rol­le beim Kampf gegen Tumor­zel­len spie­len – neh­men das frei­ge­setz­te 2‑HG auf. In der Fol­ge wer­den wich­ti­ge Signal­we­ge in den T‑Zellen gehemmt und die Abwehr­zel­len von einem akti­ven auf einen inak­ti­ven Zustand umpro­gram­miert. „Das könn­te erklä­ren, wes­halb das Immun­sys­tem das Ent­ste­hen die­ser Tumo­ren nicht unter­drückt, obwohl es prin­zi­pi­ell gegen Tumor­zel­len mit dem ver­än­der­ten IDH1-Mole­kül vor­ge­hen kann“, sagt Lukas Bun­se, DKFZ und Uni­ver­si­täts­kli­ni­kum Hei­del­berg, einer der Erst­au­toren der Ver­öf­fent­li­chung in Natu­re Medi­ci­ne.

Wissenschaftler finden Weg die Blockade zu umgehen

Doch die Wis­sen­schaft­ler haben auch einen Weg gefun­den, die­se Blo­cka­de zu umge­hen. Sie ver­ab­reich­ten Mäu­sen mit IDH1-mutier­ten Tumo­ren einen Hemm­stoff, den das Team um DKFZ-For­scher Andre­as Deim­ling ent­wi­ckelt hat. Die­ser blo­ckiert das ver­än­der­te IDH1-Mole­kül, so dass in den Tumor­zel­len kein 2‑HG ent­steht. Tat­säch­lich fan­den die Wis­sen­schaft­ler dar­auf­hin ver­mehrt akti­ve Immun­zel­len in den Tumo­ren und ihrer direk­ten Umge­bung. Zudem war bei den Tie­ren eine Immun­the­ra­pie bei gleich­zei­ti­ger Gabe des Hemm­stoffs deut­lich effek­ti­ver.

Plat­ten sieht in die­ser Erkennt­nis Poten­zi­al, mehr über ande­re Tumo­ren und deren The­ra­pie zu ler­nen. „Wir ken­nen mitt­ler­wei­le meh­re­re sol­cher Onko­me­ta­bo­li­ten bei ver­schie­de­nen Tumo­ren“, sagt der Neu­ro­im­mu­no­lo­ge. „Da wäre es inter­es­sant zu prü­fen, ob das Hem­men der Immun­ab­wehr mög­li­cher­wei­se ein über­ge­ord­ne­tes Prin­zip von Onko­me­ta­bo­li­ten ist.“

Für die Behand­lung von Tumo­ren mit ver­än­der­tem IDH1-Mole­kül geben die Ergeb­nis­se der DKFZ-For­scher jetzt schon eine neue Rich­tung vor. „Wir müs­sen bei künf­ti­gen Immun­the­ra­pien von zwei Sei­ten kom­men“, sagt Plat­ten. Es sei deut­lich gewor­den, dass es nicht rei­che, die kör­per­ei­ge­ne Abwehr gegen das ver­än­der­te IDH1-Mole­kül scharf zu machen. „Viel­mehr müs­sen wir gleich­zei­tig das Ziel­pro­te­in mit einem geeig­ne­ten Hemm­stoff blo­ckie­ren, um die Pro­duk­ti­on von 2‑HG und damit ein Dros­seln der Immun­ant­wort zu ver­hin­dern.“